Neoadjuvante Therapie des kolorektalen Karzinoms

 Druckversion

Interdisziplinäre S3-Leitlinie
Autor/en: Th. Junginger, W. Lorenz (Hrsg.)
Letzte Änderung: 06.04.2004

Kolonkarzinom

Beweisende Untersuchung für die Wirksamkeit neoadjuvanter Maßnahmen liegen nicht vor.

Rektumkarzinom

Aus strahlenbiologischer Sicht besitzt die neoadjuvante präoperative Strahlentherapie Vorteile gegenüber der postoperativen (adjuvanten) Anwendung [Hatfield P 2003] [Marijnen CA 2002] [Pahlman L 1990]. Eine Metaanalyse konnte nachweisen, das bei konventioneller Chirurgie des Rektumkarzinoms die präoperative Radiotherapie effektiver ist als die postoperative: Danach ist eine Senkung der Häufigkeit von alleinigen lokoregionären Rezidiven nach 5 Jahren um 22,2% vs. 12,5% und nach 10 Jahren von 25,8% vs. 16,7% zu erwarten [Colorectal Cancer Collaborative Group 2001].
Unter Anwendung der TME konnte in einer holländischen Studie durch eine präoperative Kurzzeitstrahlentherapie das lokoregionäre Rezidivrisiko ebenfalls gesenkt werden [Kapiteijn E 2001]. Die hohe Rezidivrate im Langzeitverlauf nach alleiniger chirurgischer Therapie lässt allerdings Zweifel an der Qualität der Chirurgie aufkommen [Hermanek P 2004].
In einer CAO/AOR/AIO-Studie wurden Patienten im Stadium II und III mit chirurgischer Therapie mit TME randomisiert, der prä- und postoperativen simultanen Radiochemotherapie zugeführt (ohne Begleitarm mit alleiniger Operation) [Sauer R 2000]. Die Ergebnisse liegen derzeit nur als Abstract vor. Danach ist die Häufigkeit lokoregionärer Rezidive bei präoperativer Radiochemotherapie geringer als bei postoperativer Anwendung (7% vs. 11%) [Sauer R 2003].

Die neoadjuvante Therapie bei Rektumkarzinom kann als alleinige Kurzzeit- oder Langzeitstrahlentherapie oder als kombinierte Radiochemotherapie erfolgen. Bei der Kurzzeitvorbestrahlung (5x 5 Gy an 5 aufeinander folgenden Tagen) erfolgt die Operation unmittelbar nach Ende, spätestens innerhalb einer Woche. Bei der Langzeitvorbestrahlung (konventionell fraktionierte Bestrahlung 40 bis 50 Gy, Einzeldosis 1,8 bis 2 Gy, 5 Bestrahlungen wöchentlich) folgt die Operation 4 bis 6 Wochen nach Ende der Bestrahlung. Hierdurch ist eine Tumorregression zu erwarten [Brown CL 2003], wodurch eine kontinenzerhaltende Operation möglich werden kann.

Die alleinige Strahlentherapie hat, wenn überhaupt, nur einen maginalen Effekt auf das Langzeitüberleben. Durch Kombination der Strahlentherapie mit der Chemotherapie wird die Strahlenwirkung erhöht [Marijnen CA 2002] [Lawrence TS 1994] [Tannock IF 1996]. Möglicherweise kann hierdurch auch das Langzeitergebnis verbessert werden. Randomisierte Studien zur neoadjuvanten Therapie beim Rektumkarzinom, die die derzeitigen Möglichkeiten der präoperativen Diagnostik und eine qualitätskontrollierte operative Therapie beinhalten, fehlen derzeit.

Das Problem der Indikation zur neoadjuvanten Therapie ist die Selektion der geeigneten Patienten, d.h. die Selektion der Patienten mit hohem Lokalrezidivrisiko und die Vermeidung einer Übertherapie der Patienten mit niedrigem Lokalrezidivrisiko [Hatfield P 2003] [Tveit KM 1999]. Die Indikation für eine neoadjuvante Therapie ergibt sich dann, wenn aufgrund der präoperativen Diagnostik der Tumor fraglich R0-resektabel ist oder wenn das Risiko eines lokoregionären Rezidivs hoch ist. Dieses hängt von der Beziehung des Tumors zur mesorektalen Faszie, d.h. dem zirkumferenziellen Sicherheitsabstand (Entfernung des Tumors vom zirkumferenziellen Resektionsrand) ab. Ein hohes lokoregionäres Rezidivrisiko weisen auch Karzinome des unteren Rektumdrittels auf. Die Beziehung des Tumors zur mesorektalen Faszie kann präoperativ am zuverlässigsten durch die hoch auflösende Dünnschicht-MRT (mit Body-Array-Spule) bestimmt werden (siehe "Prätherapeutische Diagnostik"). Diese Methode sollte daher heute an allen Zentren der kolorektalen Chirurgie zur Verfügung stehen und dabei auch durch laufende Qualitätssicherung (Vergleich zwischen MRT und pathohistologischen Befunden) überprüft werden.

Patienten, bei denen Tumorgewebe 1 mm oder weniger vom zirkumferenziellen Resektionsrand (CRM circumferential resection margin) entfernt ist oder letzteren befallen oder durchbrochen hat ("CRM-positiv"), haben ein wesentlich höheres Tumorrezidivrisiko (Lokalrezidiv und Fernmetastasen) als Tumoren, die mehr als 1 mm vom CRM entfernt sind ("CRM-negativ") [Birbeck KF 2002] [Hall NR 1998] [Wibe A 2002]. Dabei werden nicht nur kontinuierliche und diskontinuierliche Tumorausläufer, sondern auch der Abstand etwaiger Lymphknotenmetastasen vom zirkumferenziellen Resektionsrand berücksichtigt.

Die MRT ist derzeit die einzige Methode, die die anatomischen Strukturen des Beckens, die Hüllfaszien des Rektums und die Beziehung des Tumors zu ihnen mit großer Sicherheit darstellen kann. Ein minimaler Abstand im MRT von 1 bis 2 mm entspricht pathohistologisch einem Mindestabstand von 1 mm [Brown G 2003] bzw. 2 mm [Beets-Tan RGH 2003]. Daraus ergeben sich als Indikationen zur neoadjuvanten Therapie:

1. Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels, die nach dem MRT-Befund 1 mm oder weniger von der mesorektalen Faszie entfernt sind (kontinuierlich, diskontinuierliche Primärtumorausläufer, Lymphknoten) oder diese durchbrochen haben;
2. vor geplanter Rektumexstirpation von unter den Levatoransatz reichenden Tumoren, sofern sie sich jenseits der Muscularis propria ausgebreitet haben (T3, 4).

Sofern die MRT-Diagnostik noch nicht zur Verfügung steht, muss die Indikation zur neoadjuvanten Therapie aufgrund der klinischen Untersuchung (rektale Untersuchung), der Endosonographie und ggf. der Computertomographie erfolgen:

1. T4 jedes N, M0: Bei T4-Tumoren wird eine präoperative Radiotherapie empfohlen, wenn aufgrund des präoperativen Staging oder nach explorativer Laparotomie eine R0-Resektion nicht erreichbar erscheint. Wegen der günstigeren lokalen Kontrolle ist eine präoperative Radiochemotherapie vermutlich der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Abhängig vom Stenosierungsgrad kann die Anlage eines Deviationsstomas (Ileostomie/ Kolostomie) vor Beginn der Radiochemotherapie indiziert sein.
2. T1 bis T3, N1, N2, M0: In dieser Situation ergeben sich bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels zwei Optionen für eine neoadjuvante Therapie: Die alleinige Kurzzeit-Strahlentherapie und die simultane (Langzeit-)Radiochemotherapie. Da eine Verkleinerung der Tumormasse durch Kurzzeitbestrahlung nicht erwiesen ist [Marijnen CA 2001] [Marijnen CA 2002], ist vor allem bei sehr tief sitzenden Tumoren des unteren Rektumdrittels (mit dem sich anatomisch ergebenden sehr geringen Sicherheitsabstand auch bei optimaler Chirurgie) und bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen (besonders multiplen) die simultane (Langzeit-)Radiochemotherapie zu bevorzugen.
3. T3, N0, M0: Der Wert einer präoperativen Radiochemotherapie in dieser Situation wird derzeit kontrovers beurteilt. Dies ergibt sich vor allem daraus, dass Patienten mit T3-Tumoren, die max. 5 mm jenseits der M. propria infiltrieren, sich ähnlich verhalten, wie auf die M. propria beschränkte Tumoren (T2) [Merkel S 2001]. Patienten mit T3, N0-Tumoren sollten in Studien eingebracht werden, damit das optimale Vorgehen baldmöglichst geklärt wird.
4. Bei T1, N0, M0 und T2, N0, M0-Tumoren ist eine neoajduvante Therapie nicht indiziert.
5. Tumoren des oberen Rektumdrittels (>12 cm): Für Tumoren des oberen Rektumdrittels ist der Wert einer präoperativen Strahlentherapie nicht belegt.

Durchführung der neoadjuvanten Therapie

Präoperative Radiochemotherapie

CAO/ARO/AIO-94 Schema [Sauer R 2003]:
Konventionell fraktionierte Bestrahlung bis 50 Gy gefolgt von der Operation nach vier bis sechs Wochen. Dabei werden sechs Kurse 5FU-basierter Chemotherapie appliziert (2 simultan zur Radiotherapie und 4 weitere postoperativ als adjuvante Chemotherapie).

Derzeit laufen mehrere klinische Studien, um den Einsatz neuerer Chemotherapeutika (Capecitabin, Oxaliplatin) in der neoadjuvanten Radiochemotherapie zu prüfen (Übersicht bei [Zimmermann F 2003]).

Präoperative Kurzzeitbestrahlung

[Martling AL 2001]:
25 Gy in 5 Fraktionen innerhalb von 5-7 Tagen, 3-4 Felder-Technik, dreidimensionale, geplante konformierende Bestrahlung. Operation innerhalb einer Woche nach Ende der Bestrahlung.

Literaturreferenzen:

• Beets-Tan RGH.
  MRI in rectal cancer:the T stage and circumferential resection margin.
  Colorectal Disease 2003;5:392-95. PM:12925068
  [Medline]




• Birbeck KF, Macklin CP, Tiffin NJ et al.
  Rates of circumferential resection margin involvement vary between surgeons and predict outcome in rectal cancer surgery.
  Ann Surg 2002;235:449-457. PM:11923599
  [Medline]




• Brown CL, Ternet CA, Thorson AG et al.
  Response to preoperative chemoradiation in stage II or III rectal cancer.
  Dis Colon Rect 2003;46:1189-1193. PM:12972962
  [Medline]




• Brown G, Radcliffe AG, Newcombe RG et al.
  Preoperative assessment of prognostic factors in rectal cancer using high-resolution magnetic resonance imaging.
  Br J Surg 2003;90;355-364. PM:12594673
  [Medline]




• Colorectal Cancer Collaborative Group.
  Adjuvant radiotherapy for rectal cancer:a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials.
  Lancet 2001;358:1291-1304. PM:11684209
  [Medline]




• Hall NR, Finan PJ, Al-Jaban T et al.
  Circumferential margin involvement after mesorectal excision of rectal cancer with curative intent. Predictor if survival but not local recurrence?
  Dis Colon Rectum 1998;41:979-983. PM:9715152
  [Medline]




• Hatfield P, Sebag-Montefiori D.
  The use of radiotherapy in rectal cancer.
  Scand J Surg 2003;92:65-73. PM:12705553
  [Medline]




• Hermanek P, Heald RJ.
  Preoperative radiotherapy for rectum carcinoma? Has the case really been made for short course preoperative radiotherapy if surgical standards for rectal carcinoma are optimal?
  Colorectal Disease 2004;6:10-14. PM:14692945
  [Medline]




• Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al.
  Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resevtable rectal cancer.
  N Engl J Med 2001;345:638-646. PM:11547717
  [Medline]




• Lawrence TS, Davis MA, Maybaum J.
  Dependence of 5-fluorouracil-mediated radiosensitization on DNA-directed effetcts.
  Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:519-523. PM:8005809
  [Medline]




• Marijnen CA, Nagtegaal, ID, Kranenberg EK et al.
  No downstaging after short-term preoperative radiotherapy in rectal cancer patients.
  J Clin Oncol 2001;19:1976-1984. PM:11283130
  [Medline]




• Marijnen CA, Glimelius B.
  The role of radiotherapy in rectal cancer.
  Eur J Cancer 2002;38:943-952. PM:11978519
  [Medline]




• Martling AL, Holm T. Johansson H et al.
  The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma.
  Cancer 2001;92:896-902. PM:11550163
  [Medline]




• Merkel S, Mansmann U., Siassi M et al.
  The prognostic inhomogeneity in pT3 rectal carcinomas.
  Int J Colorect Dis 2001;16:298-304. PM:11686527
  [Medline]




• Pahlman L, Glimelius B.
  Pre- or postoperative radiotherapy in rectal and rectosigmoid carcinoma.
  Ann Surg 1990;211:187-195. PM:2405793
  [Medline]




• Sauer R, Fietkau R, Raab R, Wittekind Ch.
  Adjuvante und neoadjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms. Protokoll CAO/ARO/AIO-94.
  Onkologe 2000;6:584-586.




• Sauer R.
  Adjuvant vs neoadjuvant comined modality treatment for locally advanced cancer:first results of the German Rectal Cancer Study (CAO/ARO/AIO-94).
  Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:124-125. PM:12965331
  [Medline]




• Tannock IF.
  Treatment of cancer with radiation and drugs.
  J Clin Oncol 1996;14:3156-3174. PM:8955662
  [Medline]




• Tveit KM.
  Radiotherapy in rectal cancer. Invited editorial.
  Acta Incol 1999;38:5-6. PM:10090683
  [Medline]




• Wibe A, Rendedal PR, Svensson K et al.
  Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer.
  Br J Surg 2002;89:327. PM:11872058
  [Medline]




• Zimmermann F, Molls M.
  Indikationen zur neoadjuvanten Therapie beim Rektumkarzinom.
  Chirurg 2003;74:887-896. PM:14605730
  [Medline]

Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner, Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Dr. R. Mahlberg, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll, Prof. Dr. G. von Minckwitz