Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Prognostische Faktoren bei Primärdiagnose eines Mammakarzinoms

Autor/en: A.C. Regierer, K. Possinger
Letzte Änderung: 17.10.2005

Prognosefaktoren sollen helfen, frühzeitig Hinweise auf den zu erwartenden individuellen Krankheitsverlauf zu geben. Prädiktive Faktoren verweisen auf die Beeinflussungsmöglichkeiten des Krankheitsverlaufes durch therapeutische Maßnahmen.

Die individuelle Prognose einer Patientin mit Mammakarzinom hängt von der komplexen Interaktion verschiedenster tumorbezogener Faktoren ab. Von grundlegender Bedeutung sind:

  • die Tumorverdopplungszeit,
  • die Proliferationsrate,
  • das invasive Verhalten und
  • das metastatische Potenzial.

Klassische Prognoseparameter für die klinische Routinesituation sind:

  • die primäre Tumorgröße bzw. das Tumorstadium,
  • der axilläre Lymphknotenstatus,
  • das Grading,
  • der Östrogen- und Progesteronrezeptor-Status und
  • das Alter der Patientin bzw. der Menopausenstatus.

Auf der Konsensus-Konferenz 2005 in St. Gallen wurden zusätzlich noch der HER2/neu-Status und die peritumorale Gefäßinvasion als Prognosefaktoren für die Risikoklassifikation definiert.

Prognostische Faktoren: Tumorgröße und axillärer Lymphknotenbefall

Tumorgröße und das Ausmaß des axillären Lymphknotenbefalls korrelieren umgekehrt proportional mit der Überlebenszeit (s. Tab 6.1 und 6.2). Gleiches gilt für die Ausdehnung der Erkrankung in die einzelnen Lymphknoten-Level [Dixon M 2000].

Tab. 6.1: Tumorgröße und 5-Jahres-Überlebensrate (TZ München) [Schmoll HJ 1999] (Bd. 2, S. 1269)

Tumorgröße (cm)

Patientenzahl

5-Jahresüberlebensrate

<0,5

339

96,2%

0,5-0,9

996

94,8%

1,0-1,9

6.984

85,8%

2,0-2,9

7.282

84,3%

3,0-3,9

4.329

77,0%

4,0- 4,9

2.112

70,3%

>/= 5

2.698

62,7%

Tab. 6.2: Lymphknotenbefall und Überlebensrate (TZ München) [Schmoll HJ 1999] (Bd. 2, S. 1269)

Befallene Lymphknoten

Patientinnen-
zahl

Absolute und (relative) 5-Jahres-Überlebensraten

Absolute und (relative) 10-Jahres-Überlebensraten

0

2.245

89% (96%)

77% (71%)

1

488

79% (85%)

59% (71%)

2

326

77% (83%)

55% (65%)

3

208

72% ( 78%)

51% (62%)

4-6

328

63% (68%)

46% (56%)

7-10

277

50% (54%)

33% (39%)

11-15

163

46% (51%)

16% (20%)

>/= 16

178

33% (37%)

18% (23%)

Prognostischer Faktor: Grading

Obwohl das Grading sehr stark von der Erfahrung des beurteilenden Pathologen abhängt, ist es dennoch ein überaus wichtiger Prognosefaktor [Dixon M 2000]. So beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate von Grad-1-Tumoren über 80%, die von Grad-2-Tumoren knapp 60% und die von Grad-3-Tumoren nur ca 45%.

Prognostischer Faktor: Rezeptorstatus

Als positiver Hormonrezeptor-Status wird üblicherweise das Vorhandensein von Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PgR) in den Tumorzellen bezeichnet. Die Bestimmung ist für die Therapieplanung und die Prognose-Einstufung wichtig.

Da sich der Hormonrezeptor-Status im Verlaufe der Erkrankung ändern kann, sollte er nicht nur am Primärtumor, sondern bei jedem bioptisch entnommenen Tumorgewebe, z.B. Lymphknoten-, Haut-, Skelettmetastasen etc., ermittelt werden.

Bei den Bestimmungsmethoden hat der quantitative Enzymimmunassay die radioaktive Messmethode abgelöst. Zwischen beiden Methoden besteht ein hoher Grad an Übereinstimmung.
Der immunhistochemische Nachweis von Hormonrezeptoren hat den Vorteil, dass nur kleinste Gewebemengen notwendig sind. Sie lassen sich sowohl an Kryostatschnitten als auch an formalinfixierten, paraffineingebetteten Gewebematerialien gut durchführen.
Der immunhistologische Hormonrezeptornachweis ist bei Biopsien mit klinischem Verdacht auf ein DCIS zu bevorzugen, da das Tumormaterial zum Ausschluss einer Mikroinvasion vollständig histologisch untersucht werden muss und kein Anteil zur biochemischen Rezeptorbestimmung abgezweigt werden darf. Die Auswertung der immunhistologischen Untersuchungen erfolgt semiquantitativ. Die verschiedenen Histoscores bewerten die Anzahl der positiven Zellen und ihre Färbeintensität.

Bei dem in Deutschland üblichen immunreaktiven Score (IRS) nach Remmele und Stegner (1987) werden die Werte für Färbeintensität (0-3) und Prozentsatz positiver Zellen (0-4) miteinander multipliziert, wobei für die Färbeintensität der vorherrschende Intensitätsgrad ausschlaggebend ist. In den Studien mit guter Übereinstimmung der biochemischen und immunhistochemischen Analysenresultate wurde der immunhistochemische Cut-off in Abhängigkeit vom verwendeten Score bei 10% oder 25% positiver Zellen gewählt.

Nur in den ersten postoperativen Jahren ist der Östrogenrezeptor-Status ein günstiger Prognosefaktor. Er verliert seine Aussagekraft bei der Beurteilung des Langzeitüberlebens. Als prädiktiver Faktor signalisiert er eine hohe Effektivität hormoneller Behandlungsmaßnahmen.

Der Nachweis von Progesteronrezeptoren geht wesentlich enger mit einer günstigen Prognose parallel und ist auch ein hochwertigerer prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit einer hormonellen Therapie.

Tab. 6.3: Multivariate Analyse des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens von Patientinnen ohne systemische adjuvante Therapie nach [Bardou VJ 2003]

 

Krankheitsfreies Überleben

Gesamtüberleben

Faktor

RR

95% KI

p-Wert

RR

95% KI

p-Wert

Axilläre LK

Keine

1

 

 

1

 

 

1-3

1,57

1,30-1,90

 

1,78

1,51-2,10

 

>/= 4

3,52

2,87-4,32

<0,0001

3,93

3,30-4,69

<0,0001

Tumorgröße (cm)

</= 2

1

 

 

1

 

 

>2 </= 5

1,29

1,11-1,49

 

1,28

1,12-1,45

 

>5

1,29

1,11-1,49

<0,0001

1,92

1,57-2,35

<0,0001

Alter

<50

1

 

 

1

 

 

>/= 50

1,26

1,08-1,46

0,004

1,46

1,25-1,71

<0,0001

Hormonrezeptorstatus

ER-/PgR-

1

 

 

1

 

 

ER-/PgR+

0,65

0,41-1,03

 

0,69

0,44-1,06

 

ER+/PgR-

0,81

0,67-0,98

<0,0001

0,80

0,67-0,95

0,0005

ER+/PgR+

0,78

0,66-0,92

 

0,78

0,67-0,90

 

ER- = Östrogenrezeptor negativ, ER+ = Östrogenrezeptor positiv,
PgR- = Progesteronrezeptor negativ, PgR+ = Progesteronrezeptor positiv,
RR=relatives Risiko, CI=Konfidenzintervall, ER=Östrogenrezeptor, PR=Progesteronrezeptor

Prognostischer Faktor: Alter

Jüngeres Alter ist ein allgemein anerkannter negativer prognostischer Marker, deshalb müssen alle Patientinnen unter 35 Jahren adjuvant behandelt werden. Diese Patientengruppe profitiert jedoch auch am meisten von einer adjuvanten Chemotherapie [Kroman N 2000].

HER2/neu-Status

Das HER2/neu(erbB-2)-Onkoprotein ist ein transmembranöser Wachstumsfaktorrezeptor vom Tyrosinkinase-Typ. 20-30% aller invasiven Mammakarzinome zeigen eine Überexpression dieses Glykoproteins. In den meisten Fällen ist dies auf eine Amplifikation des Protoonkogens c-erbB-2 zurückzuführen.

Eine HER2/neu-Überexpression ist mit folgenden Prognoseparametern verbunden:

  • fortgeschrittenes Tumorstadium,
  • fehlende Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren,
  • erhöhte S-Phasenfraktion,
  • erhöhte Zahl befallener axillärer Lymphknoten,
  • DNA-Ploidie,
  • höheres nukleäres Grading sowie
  • reduzierte Funktion lytischer Effektorzellen.

Der HER-2-Status ist ein unabhängiger Prognosefaktor [Joensuu H 2003]. Dies gilt auch für kleine Mammakarzinome (pT1, pN0).
In retrospektiven Studien erwiesen sich anthrazyklinhaltige und insbesondere taxanhaltige Chemotherapien therapeutisch effektiver als Chemotherapien vom CMF-Typ.
Bei positivem Östrogenrezeptor-Status und HER2-Positivität scheinen Hormonentzugsbehandlungen (GnRH-Analoga, Aromatasehemmer) im Gegensatz zu Tamoxifen günstigere Behandlungseffekte zu ermöglichen [Shou J 2004].

Seit der Konsensus-Konferenz von St. Gallen 2005 gilt der HER2/neu-Status als negativer Prognosefaktor und geht in die Therapieentscheidung mit ein.

Prognostischer Faktor: Gefäßinvasion

Invasion in den Tumor umgebende Blut- oder Lymphgefäße geht mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher [Kato T 2003]. So konnte in einer multivarianten Analyse die Lymphgefäßinvasion als unabhängiger Faktor für das krankheitsfreie Überleben und für das Gesamtüberleben ermittelt werden [Schoppmann SF 2004].

Seit der Konsensus-Konferenz 2005 in St. Gallen wird die Gefäßinvasion als etablierter negativer prognostischer Faktor angesehen und geht in die Risikoklassifikation bei nodalnegativen Patientinnen ein.

Weitere prognostische Faktoren

Tumorassoziierte Proteolysefaktoren

Für die Beurteilung neuer Marker können Klassifikationssysteme wie das "Tumor Marker Utility Grading System" (TMUGS) des ASCO Tumor Marker Expert Panels herangezogen werden. Dieses System bewertet anhand eines semiquantitativen Punktesystems den klinischen Nutzen eines Tumormarkers für einen spezifischen Zweck.
Die tumorassoziierten Proteolysefaktoren uPA-3 und PAI-1 sind zurzeit die einzigen neueren Prognosefaktoren, die das höchste Evidenzniveau nach TMUGS aufweisen. Beide Faktoren agieren im Zusammenspiel mit dem Oberflächenrezeptor uPA-R bei Signaltransduktions-, Adhäsions- und Migrationsprozessen von Tumorzellen. Sie fördern deren Invasions- und Metastasierungsfähigkeit.

Die Bestimmung von uPA und PAI-1 erfolgt aus dem Tumorgewebeextrakt mittels eines standardisierten Testverfahrens (ELISA). Es konnte gezeigt werden, dass hohe Konzentrationen von uPA und/oder PAI-1 im Primärtumor mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko und einem kürzeren Gesamtüberleben einhergehen.
Patientinnen ohne Lymphknotenbefall mit einem niedrigen uPA und PAI-1 im Primärtumorgewebe haben eine gute Prognose [Janicke F 2001]. Eine Chemotherapie scheint bei diesen Patientinnen nicht unbedingt notwendig zu sein.
Anders bei nodal-negativen Patientinnen mit einem erhöhten uPA- und/oder PAI-1-Level. Sie besitzen ein erhöhtes Rezidivrisiko und profitieren von einer Chemotherapie.

Tumorzellen im Knochenmark: Minimal Residual Disease

Der Nachweis disseminierter epithelialer Tumorzellen im Knochenmark hat unter dem Terminus M1(i) als fakultativer Faktor bereits Eingang in die TNM-Klassifikation gefunden. In mehreren Studien konnte eine Korrelation der Präsenz disseminierter Tumorzellen im Knochenmark mit einer schlechteren Prognose nachgewiesen werden [Gebauer G 2001].
Insbesondere bei Patientinnen mit axillärem Lymphknotenbefall weist das Vorhandensein disseminierter Tumorzellen im Knochenmark nach adjuvanter Chemotherapie auf ein Therapieversagen bzw. hohes Rezidivrisiko hin.

Proliferationsfaktoren und Tumormarker

Bestimmungen von Ki-67, der S-Phase-Fraktion und zytometrische Untersuchungen geben zwar Hinweise auf die proliferative Aktivität des Tumorgeschehens, sie sind für Therapieentscheidungen aber letztlich nicht geeignet.

Ein präoperativ erhöhter CEA- und/oder CA-15-3-Wert kann als Verlaufsparameter der Erkrankung verwendet werden: Um beurteilen zu können, ob der Tumor vollständig entfernt wurde, kann der Marker entsprechend seiner Halbwertszeit (ca. 5 Tage) postoperativ nach einer Woche erneut gemessen werden.

Eine spezielle Labordiagnostik zur Erfassung von Fernmetastasen gibt es nicht. Erhöhungen von Transaminasen oder der Gamma-GT finden sich ebenso wie Erhöhungen der alkalischen Phosphatase oder der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit erst bei fortgeschrittener Metastasierung.

Zusammenfassung

  • Prognosefaktoren geben Hinweise auf den zu erwartenden individuellen Krankheitsverlauf. Prädiktive Faktoren signalisieren die Wirksamkeit spezieller Behandlungsmaßnahmen.
  • Klassische Prognosefaktoren, die für Therapieentscheidungen außerhalb von Studien herangezogen werden, sind: die Tumorgröße, der axilläre Lymphknotenstatus, das Grading, der Östrogen- und Progesteronrezeptorgehalt und das Alter der Patientin bzw. ihr Menopausenstatus.
  • Entsprechend der Konsensus-Konfe-renz von St. Gallen 2005 gelten als zusätzliche Prognosefaktoren: HER2/neu-Status, Gefäßinvasion.
  • Ein positiver Östrogenrezeptor-Status signalisiert nur für die ersten postoperativen Jahre eine günstige Prognose. Er ist prädiktiv für den Erfolg einer antihormonellen Therapiemaßnahme.
  • Ein positiver Progesteronrezeptor-Status geht wesentlich enger und langfristiger mit einer günstigen Prognose und einem Ansprechen auf eine antihormonelle Therapie parallel.
  • Niedrige Werte für die tumorassoziierten Proteolysefaktoren uPA und PAI-1 scheinen in der N0-Situation eine Patientinnengruppe zu charakterisieren, deren Prognose so gut ist, dass auf eine adjuvante systemische Behandlungsmaßnahme verzichtet werden kann.
  • Der Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark nach adjuvanter Chemotherapie scheint auf ein hohes Rezidivrisiko hinzuweisen.

Literaturreferenzen:

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    Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases.
    J Clin Oncol 2003;21:1973-1979. PM:12743151
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  • Dixon M.
    ABC of breast diseases (ed 2), London, BMJ Books, 2000


  • Gebauer G, Fehm T, Merkle E, et al.
    Epithelial cells in bone marrow of breast cancer patients at time of primary surgery: clinical outcome during long-term follow-up.
    J Clin Oncol 2001;19:3669-3674. PM:11504748
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    Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1.
    J Natl Cancer Inst 2001;93:913-920. PM:11416112
    [Medline]


  • Joensuu H, Isola J, Lundin M, et al.
    Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pT1N0M0 breast cancer: a nationwide population-based study.
    Clin Cancer Res 2003;9:923-930. PM:12631589
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  • Kato T, Kameoka S, Kimura T, et al.
    The combination of angiogenesis and blood versal invasion as a prognostic indicator in primary cancer.
    Br J Cancer 2003;88:1900-1908. PM:12799634
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  • Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, et al.
    Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based study - Commentary: much still to learn about relations between tumour biology, prognosis, and treatment outcome in early breast cancer.
    BMJ 2000;320:474-479. PM:10678859
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  • Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K.
    Kompendium internistische Onkologie.
    Berlin, Heidelberg, New York, Springer, 1999


  • Schoppmann SF, Bayer G, Aumayr K, et al.
    Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer.
    Ann Surg 2004;240:306-312. PM:15273556
    [Medline]


  • Shou J, Massarweh S, Osborne CK, et al.
    Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer.
    J Natl Cancer Inst 2004;96:926-935. PM:15199112
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