Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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2.1 Prognostische Faktoren beim malignen Melanom

Autor/en: H. Näher, A. Enk
Letzte Änderung: 01.12.2006

2.1.1 Bedeutung

Die Kenntnis prognostischer Faktoren ermöglicht es, Aussagen über den Verlauf der Erkrankung zu treffen. Es lassen sich Patientengruppen mit vergleichbarem Progressionsrisiko definieren. Das Wissen um den natürlichen Verlauf der Erkrankung bildet die Voraussetzung, neue diagnostische und therapeutische Maßnahmen/Verfahren evaluieren zu können. Auf der Grundlage prognostischer Faktoren werden die offiziellen Schemata zur Stadieneinteilung geschaffen. Bei der Betreuung der Patienten ermöglicht die Kenntnis prognostischer Faktoren, den Patienten adäquat aufzuklären und dem Krankheitsverlauf entsprechend zu führen.

2.1.2 Historische Entwicklung

Die Anfänge prognostischer Studien gehen zurück in die 1950er-Jahre, als Alan und Spitz feststellten, dass tiefer eingedrungene Melanome, damals noch Melanokarzinome genannt, eine schlechtere Prognose als oberflächliche besitzen [Allen A 1953]. Peterson et al. führten erstmals mikroskopische Kriterien ein und korrelierten den Grad der Invasion und Art der Pigmentierung mit der 5-Jahres-Überlebensrate [Peterson N 1962]. In ähnlicher Weise gingen Mehnert und Heard bei der Korrelation von Invasion und Überlebenszeit vor [Mehnert J 1965]. Bodenham beschrieb, wie die klinischen Eigenschaften Wuchsform, Pigmentierung oder Bildung von Satelliten die Prognose beeinflussen [Bodenham D 1968]. Auf die Befunde von Peterson et al. sowie Mehnert und Heard gestützt, definierten Clark et al. fünf histopathologische Invasionsstufen und korrelierten diese mit der Überlebenszeit [Clark W 1969]. Dieser klassischen Arbeit folgte im nächsten Jahr eine weitere von Breslow, der den vertikalen Tumordurchmesser als wichtiges prognostisches Kriterium definierte [Breslow A 1970]. Erste multivariate Analysen unter Einbeziehung fortgeschrittenerer Stadien wurden 1978 publiziert [Balch CM 1978] [Eldh J 1978], und 1981 folgte die erste Studie [van der Esch EP 1981], bei der die Daten aus mehreren Zentren zusammengetragen wurden. Jüngst erschien die AJCCValidierungsstudie [Balch CM 2001b], die bisher umfangreichste prognostische Melanom-Studie, bei der die Daten von 30.450 Melanompatienten aus 13 Zentren zusammengefasst und ausgewertet wurden.

2.1.3 Einteilung

Im Wesentlichen unterscheidet man klinische und histopathologische prognostische Faktoren. Serologische Parameter und molekulare Kriterien sind, bis auf wenige Ausnahmen, bisher von untergeordneter Bedeutung insbesondere im Hinblick auf die offizielle Stadieneinteilung geblieben. Auch hat die Behandlung, v.a. die adjuvante Therapie, zunehmend einen Einfluss auf die Prognose. Ob einem Faktor prognostische Bedeutung zukommt, ist außerdem abhängig vom Tumorstadium. Im Folgenden wird die aktuelle AJCC-Stadieneinteilung [Balch CH 2001a] (s. Tab. 2.3 in "2.2 Stadieneinteilung") zugrunde gelegt.

2.1.4 Prognostische Faktoren im Stadium I und II

Stadium I und II umfassen die Patienten mit Primärtumor, d.h. einer lokalisierten Erkrankung ohne lymphoregionäre Absiedlungen oder Fernmetastasen. Die Prognose ist in der Mehrheit günstig.

Klinische Faktoren

In mehreren Studien wurde gezeigt, dass die Überlebensrate von Frauen besser als die von Männern ist [Balch CM 1992]. Zum Teil lässt sich die günstigere Prognose dadurch erklären, dass Melanome bei Frauen zum Zeitpunkt der Diagnose und Exzision dünner, häufiger an den Extremitäten lokalisiert und seltener ulzeriert sind als bei Männern (s.u.). Jedoch ergab sich auch bei multifaktoriellen Analysen [Balch CM 1992] [Garbe C 1995], dass das Geschlecht mit dem Überleben korreliert. Offensichtlich gibt es einen eigenständigen Einfluss des Geschlechts auf die Prognose, was sich auch in der umfangreichen AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] bestätigte. Worauf die bessere Prognose bei Frauen beruht, ist letztlich nicht geklärt.

Wie diese Studie auch zeigte, stellt das Geschlecht nach Tumordicke, Ulzeration, Alter und Lokalisation sowie Invasionsstufe nur den sechstwichtigsten prognostischen Faktor dar [Balch CM 2001b] (s. Abb. 2.1). Aufgrund dieser relativen Bedeutung hat das Geschlecht bisher keinen Eingang in die offiziellen Klassifizierungssysteme [Balch CH 2001a] gefunden.

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Abb. 2.1: Rangfolge der prognostisch signifikanten Faktoren bei multivariater (Cox Regressions-)Analyse im Stadium I und II [Balch CM 2001b]. Lokoregionärer Lymphknoten klinisch oder histopathologisch negativ.
1 Tumordicke (x2 = 244,3), 2 Ulzeration (189,5), 3 Alter (45,6), 4 Lokalisation (41,0), 5 Invasionsstufe (32,7) und 6 Geschlecht (15,1).

Melanome älterer Menschen sind dicker und der Anteil ulzerierter Tumoren ist höher [Balch CM 1992]. Auch wenn dieser Sachverhalt berücksichtigt wird, zeigt sich bei der multivariaten Analyse, dass das Alter einen unabhängigen prognostischen Faktor darstellt [Austin PF 1994] [Balch CM 1992] [Schuchter L 1996]. Genauer untersucht wurde dies von Austin et al., die einen kontinuierlichen Rückgang des rezidivfreien Überlebens mit zunehmendem Alter beschrieben, der insbesondere bei einem Alter >60 Jahre zu beobachten war [Austin PF 1994]. Dies wurde in einer Reihe weiterer Studien bestätigt. Sahin et al. stellten den negativen Effekt des Alters in Abhängigkeit von der Tumordicke dar [Sahin S 1997]. Dieser war deutlicher bei dicken Melanomen >3,6 mm und bei Melanomen mittlerer Dicke (1,7-3,6 mm) als bei dünnen Melanomen (<1,7 mm). Das Alter der Patienten als unabhängiger prognostischer Faktor wurde durchgängig für alle Altersstufen auch in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] gefunden, wenn das Alter in 10-Jahres-Abstufungen mit dem Überleben korreliert wurde. Für die Altersgruppe 20-29 Jahre betrug die 5- bzw. 10-Jahres-Überlebensrate 87% bzw. 77%, während sie bei den 70-79-Jährigen bei 71% bzw. 56% lag.

Beim Vergleich der unabhängigen prognostischen Faktoren im Stadium I und II rangiert das Alter mit einem x2 von 45,6 an dritter Stelle nach Tumordicke und Ulzeration und vor der Tumorlokalisation [Balch CM 2001b] (s. Abb. 2.1). Bei der offiziellen Stadieneinteilung nach dem AJCC-Schema wurde das Alter bisher nicht berücksichtigt [Balch CH 2001a].

Es wird allgemein angenommen, dass der Zusammenhang zwischen höherem Alter und kürzerem Überleben auf eine Abnahme der Immunfunktionen mit zunehmendem Alter zu erklären ist.

Die Lokalisation des Primärtumors stellt einen prognostischen Faktor für das Überleben dar, wie in zahlreichen univariaten und multivariaten Studien gezeigt werden konnte [Garbe C 1995]. Unterschiedliche Einteilungen der Körperregionen, die mit hohem oder niedrigem Risiko assoziiert sind, wurden vorgeschlagen. Day et al. postulierten, dass Melanome in den sog. BANS-Regionen (upper back, outer arm, neck, scalp) eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen [Day CL 1982]. Dieses Konzept lies sich jedoch in der überwiegenden Zahl nachfolgender Studien nicht belegen [Bernengo MG 1992] [Garbe C 1995] [Wong JH 1991]. In einer Metaanalyse [Weinstock MA 1988] wurde allerdings gezeigt, dass das Risiko zu versterben bei einem Melanom in den BANS-Regionen um 60% gesteigert ist. Auch bei der Untersuchung von 3.028 Patienten wurde gefunden, dass das Stadium-II-Melanom in den BANS-Regionen eine deutlich schlechtere 5-Jahres-Überlebensrate aufweist [Wong JH 1991].

Garbe et al. wiederum beschrieben an einem Kollektiv von 5.093 Patienten eine andere Verteilung der Risikoregionen. Melanome im Brustbereich, an Oberarmen, am Nacken und behaarten Kopf (sog. TANS-Regionen: thorax, upper arm, neck, scalp) haben nach dieser multivariaten Studie das höchste Risiko im Hinblick auf das Überleben [Garbe C 1995].

Während die Risiko-Differenzierung in BANS- oder TANS-Regionen aufgrund der vorliegenden uneinheitlichen Daten oder des Fehlens eindeutig bestätigender Daten nicht entschieden werden kann, hat sich ein einfacheres Konzept durchgesetzt: die Unterscheidung zwischen Melanomen der Extremitäten, die mit einer besseren Überlebensrate korreliert sind, und Melanomen des Kopfes, des Nackens oder des Stamms, die ungünstiger verlaufen [Balch CM 1992]. Balch et al. beschrieben, dass innerhalb der beiden genannten Lokalisationsgruppen (obere und untere Extremität sowie Kopf, Nacken und Stamm) jeweils keine Risiko-Unterschiede bestehen [Balch CM 1992].

In der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] bestätigte sich, dass die Lokalisation an Extremitäten vs. restlichem Integument ein wichtiges prognostisches Kriterium darstellt. Wenn die Prognose-Faktoren gewichtet wurden, lag die Tumorlokalisation an 4. Stelle nach Tumordicke, Ulzeration und Alter (s. Abb. 2.1).

Die Tumorlokalisation wird im aktuellen AJCC-Staging-Schema [Balch CH 2001a] nicht berücksichtigt.

Histopathologische Faktoren

Breslow [Breslow A 1970] beschrieb die Tumordicke, genauer den vertikalen Tumordurchmesser (die Ausdehnung des Tumors von der Basis bis zum höchsten Punkt der über die Hautoberfläche hinausragenden Struktur), als prognostischen Faktor für das Überleben. In allen Studien, ob univariat oder multivariat, in denen in der Folge die Prognose von Patienten mit einem Melanom im Stadium I und II untersucht wurde, erwies sich die Tumordicke nach Breslow als das wichtigste Kriterium für prognostische Aussagen [Balch CM 2001b]. Auch in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] erwies sich die Tumordicke als der Parameter mit der höchsten Vorhersagekraft (x2 = 244,3) (s. Abb. 2.1).

Eine Kontroverse [Büttner P 1995] [Häffner A 1992] entstand bezüglich der Frage, ob es natürliche Stufen in der Korrelation von Tumordicke und Überleben gibt, wie es von Day et al. postuliert wurde [Day CL 1981a]. Durch eine Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass es sich bei der Tumordicke/Überlebenskorrelation um eine kontinuierlich zunehmende Größe handelt und im Verlauf keine Bruchstellen, an denen sich die Prognose deutlich verringert oder erhöht darstellt, vorkommen. Die Beobachtung natürlicher Stufen lässt sich auf Unterschiede in den Untersuchungskollektiven zurückführen [Häffner A 1992]. Auf Grundlage der Patientendaten der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] wurde der kontinuierliche Verlauf bestätigt und die Beziehung zwischen Tumordicke und 10-Jahres-Überlebenszeit als nichtlineares mathematisches Modell dargestellt.

Erwartungsgemäß korreliert die Tumordicke nicht nur mit dem Überleben, sondern auch mit dem Fortschreiten der Erkrankung in das auf die Stadien I und II folgende Stadium der Erkrankung wie dem Auftreten von Lokalrezidiven, Transitmetastasen, Satellitenmetastasen und der Entwicklung lokoregionärer Metastasen [Schultz S 1990].

Aufgrund der großen prognostischen Aussagekraft wurde die Tumordicke allen bisherigen Klassifizierungssystemen wie auch dem aktuell gültigen [Balch CH 2001a] als wichtigstes Unterscheidungs-Kriterium bei der Einteilung der Stadien I und II zugrunde gelegt.

Clark et al. untersuchten die prognostische Bedeutung der Mikroinvasion von Melanomzellen durch die Schichten der Dermis und des subkutanen Fettes [Clark W 1969]. Die Autoren definierten fünf Invasionsstufen, die mit dem Überleben korreliert sind, was in nachfolgenden Studien [Deichmann M 1999] bestätigt werden konnte. Der Vergleich von Invasionsstufe und Tumordicke ergab jedoch, dass die beiden Parameter bei einem repräsentativen Anteil der Melanome nicht übereinstimmten. Vollmer et al. nahmen eine Metaanalyse aller multivariaten Studien vor, die bis 1988 durchgeführt worden waren und in denen die prognostische Aussagekraft der Invasionsstufen mit der Tumordicke verglichen worden war [Vollmer R 1989]. In 42 von 54 Studien war die Tumordicke die signifikante prognostische Variable, im Gegensatz dazu die Invasionsstufe nur in 8 von 48 Studien, d.h., die überwiegende Anzahl der Studien belegte, dass die Tumordicke prognostisch wesentlich aussagekräftiger als die Invasionsstufe ist. Im Gegensatz dazu fand sich in der bis dahin umfangreichsten Studie an 3.323 Patienten, die zwischen 1971 und 1991 untersucht worden waren, aufgrund univariater und multivariater Analyse, dass beide, die Tumordicke als auch die Invasionsstufe, prognostisch hoch signifikant waren und dass die Invasionsstufe zusätzliche prognostische Aussagekraft besitzt [Morton D 1993]. In den Studien von Büttner et al. und Buzaid et al. an 5.093 bzw. 4.568 Patienten mit lokalisiertem kutanem Melanom (Stadium I und II) wurde durch multivariate Analyse hingegen gefunden, dass die Kombination von Tumordicke und Invasionsstufe prognostisch weniger signifikant ist als die Tumordicke allein [Büttner P 1995] [Buzaid AC 1997].

Die Autoren beider Studien untersuchten außerdem die prognostische Bedeutung des Invasionslevels in Abhängigkeit von der Tumordicke. Dabei zeigte sich, dass begrenzt auf eine Tumordicke von <1 mm die Invasionsstufe einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Prognose hatte. Für Patienten mit einer Tumordicke < 1 mm bedeutete ein Invasionslevel >3 ein 3,5fach erhöhtes relatives Risiko zu versterben, gemessen an Patienten mit gleicher Tumordicke und Invasionsstufe 3 und kleiner. Diese Gesetzmäßigkeiten wurden in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] an 10.450 Patienten im Stadium I und II im Prinzip bestätigt. In dieser Form hat die Invasionsstufe Eingang in die aktuelle AJCC-Klassifikation [Balch CH 2001a] gefunden, bei der die Invasionsstufe nur bei Melanomen mit einer Tumordicke <1 mm für die Eingruppierung Beachtung findet.

Ulzeration ist definiert als eine teilweise oder vollständige Unterbrechung der oberflächlichen Epidermis über dem Tumor, wobei kein eigentlicher Krater festzustellen sein muss, was meistens auch nicht der Fall ist. Das Durchdringen der Epidermis wird als Zeichen einer größeren Fähigkeit zur Metastasierung angesehen. Der Anteil ulzerierter Tumoren nimmt mit steigender Tumordicke zu und beträgt 6% für dünne Tumoren >/= 1 mm und 63% für dicke Melanome >4 mm [Balch CM 2001b].

Die Ulzeration eines Melanoms wurde bereits 1953 als prognostisch ungünstig beschrieben [Allen A 1953]. Sieht man von frühen Untersuchungen an kleinen Kollektiven in den 1960er-Jahren ab, konnte die Tumorulzeration in zahlreichen Studien als bedeutender unabhängiger (Cox-Regressionsanalysen) negativer prognostischer Parameter für das Überleben etabliert werden [Balch CM 2001b] [Balch CM 1980]. In der Studie von Balch et al. betrug die 10-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit ulzeriertem Melanom 50% im Gegensatz zu 79% bei Patienten mit nicht ulzerierten Läsionen [Balch CM 1992]. Reintgen et al. korrelierten Ulzeration mit dem Übergang in ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung [Reintgen DS 1992]. Das Auftreten von Fernmetastasen war hoch signifikant mit der Ulzeration des Primärtumors verknüpft.

In der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] ist die Ulzeration des Primärtumors zweitwichtigster prognostischer Faktor (x2=189,5) nach der Tumordicke (x2=244,3) gefolgt von Alter, Lokalisation, Invasionsstufe und Geschlecht (s. Abb. 2.1). Die umfangreiche Datenbasis dieser Studie erlaubte es, die Ulzeration in Abhängigkeit von der Tumordicke und Invasionsstufe zu untersuchen (s. Abb. 2.2). Dabei zeigte sich, dass bei Melanomen <1 mm die Invasionsstufe eine größere Aussagekraft aufwies als die Eigenschaft Ulzeration. Dies wird darauf zurückgeführt, dass nur 6% der Melanome <1 mm ulzeriert sind. Bei Melanom >1 mm war der wichtigste prognostische Faktor die Ulzeration, und der prognostische Wert der Invasionsstufe lag noch hinter Alter und Lokalisation (s.o.).

Während die Ulzeration in die Klassifizierungssysteme des Melanoms lange Zeit keinen Eingang gefunden hatte, wurde sie erstmals in der neuen Version 2002 [Balch CH 2001a] entsprechend ihrer Bedeutung berücksichtigt.

Serologische und molekulare Faktoren

Serologische Parameter und molekulare Marker wurden beschrieben [Elder D 1999] und werden an anderer Stelle besprochen. Bis auf wenige Ausnahmen sind sie bisher von untergeordneter Bedeutung geblieben. Im Hinblick auf die offizielle Stadieneinteilung [Balch CH 2001a] spielen sie im Stadium I und II keine Rolle.

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Abb. 2.2: Einfluss der Ulzeration auf die Prognose der Primärtumorkategorien T1-T4 [Balch CM 2001b]. Hintere Reihe: ohne Ulzeration (T1-4a), vordere Reihe mit Ulzeration (T1-4b). Die Prognose von T1b entspricht der von T2a, die von T2b der von T3a und die von T3b der von T4a.

2.1.5 Prognostische Faktoren im Stadium III

Das Stadium III ist durch den Nachweis lokoregionärer Metastasen gekennzeichnet. Dabei kann die Metastasierung mikroskopisch bei der Schildwächterlymphknoten-Biopsie oder nach elektiver Lymphknotendissektion (ELND) nachgewiesen werden. Andererseits kann klinisch der Verdacht auf eine Metastasierung bestehen, der Lymphknoten entfernt werden und die Metastasierung histologisch bestätigt werden.

Klinisch manifeste Lymphknotenmetastasen können bereits zum Zeitpunkt der Entdeckung des Primärtumors bestehen, in zeitlichem Abstand zur Exzision des Primärtumors auftreten oder ohne Nachweis des Primärtumors vorhanden sein. Für diese drei Konstellationen ist die Prognose identisch bei sonst übereinstimmenden Parametern, unterscheidet sich jedoch deutlich vom nur mikroskopischen Nachweis.

Mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen ändert sich die prognostische Aussagekraft der für das Stadium I und II wichtigen prognostischen Faktoren. Neben der bisher vorgenommenen Einteilung für die prognostischen Faktoren im Stadium I und II kann im Stadium III noch unterschieden werden nach primärtumorbezogenen Variablen und lymphknotenbezogenen Variablen.

Patienten mit Lymphknotenmetastasen stellen eine prognostisch äußerst heterogene Gruppe dar, die 5-Jahres-Überlebensraten liegen abhängig von den prognostischen Variablen zwischen 69 und 13% [Balch CM 2001b].

Klinische Faktoren

Obschon weibliches Geschlecht ein prognostisch günstiger Faktor im Stadium I und II ist, wurde im Stadium III in nahezu allen Studien weder bei univariater noch multivariater Analyse ein Überlebensvorteil zwischen Männern und Frauen gefunden [Balch CM 1992]. Auch in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] stellte das Geschlecht keinen prognostisch relevanten Faktor im Stadium III dar.

In fast allen der bis Anfang der 1990er-Jahre durchgeführten Studien stellte das Alter im Stadium III keinen signifikanten prognostischen Faktor dar [Coit D 1992]. Nur in einer Studie wurde, allerdings bei multivariater Analyse, gezeigt, dass Patienten mit >50 Jahren ein höheres Risiko haben als Patienten mit <50 Jahren [Slingluff CL 1988]. Balch et al. hingegen beschrieben, dass bei univariater Analyse das Alter einen signifikanten prognostischen Indikator darstellt, aber keine prognostisch signifikante Aussagekraft bei multivariater Analyse hat [Balch CM 1992]. Im Gegensatz dazu stellt das Alter bei der umfangreichen AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] einen signifikanten Faktor auch im Stadium III dar, rangiert allerdings an 5. Stelle der für dieses Stadium relevanten Marker. Eine Erklärung für diese Diskrepanz könnte sein, dass bei dieser Studie auch die mikroskopische Metastasierung nach Schildwächterlymphknoten-Biopsie berücksichtigt wurde und somit Patienten in diese Untersuchung mit eingingen, die in früheren Studien dem Stadium I und II zugeordnet wurden. In diesen Stadien kommt dem Geschlecht eine prognostische Bedeutung zu (s.o.).

Für die Lokalisation des Primärtumors wurde in einer Reihe von Studien gezeigt, dass sie auch im Stadium III prognostische Aussagekraft besitzt. Cohen et al. legten dar, dass Lymphknotenmetastasen, die von Melanomen der Extremitäten ausgingen, mit einem besseren Überleben korreliert sind, als diejenigen, die von Melanomen des Kopfes, des Nackens oder des Stamms herrührten [Cohen MH 1977]. Dies wurde in nachfolgenden Studien durch multivariate Analyse bestätigt [Coit D 1992]. Nur in wenigen Studien konnte der prognostische Wert der Lokalisation des Primärtumors für das Stadium III nicht belegt werden [Coit D 1992]. In der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b], bei der zwischen Melanomen der Extremitäten und Melanomen des Stamms, des Nackens sowie Kopfes unterschieden wurde, war die Lokalisation der viertwichtigste prognostische Parameter im Stadium III (s. Abb. 2.3).

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Abb. 2.3: Rangfolge der prognostisch signifikanten Faktoren bei multivariater (Cox Regressions-)Analyse im Stadium III [Balch CM 2001b].
1 Anzahl der Lymphknotenmetastasen (x2 = 57,6), 2 Mikro- vs. Makrometastasen (40,3), 3Ulzeration des Primärtumors (23,3), 4 Lokalisation (17,8) und 5Alter (13,4).

Histopathologische Faktoren

Die Bedeutung der Tumordicke für die Prognose im Stadium III stellt sich in den verschiedenen Studien uneinheitlich dar. In univariaten und multivariaten Studien wurde überwiegend ein prognostischer Einfluss der Tumordicke bei klinisch lokoregionärer Metastasierung gefunden [Coit D 1992].

Day et al. und Koh et al. untersuchten klinisch negative, aber histologisch positive Lymphknoten nach ELND und bestimmten die Tumordicke bei multivariater Analyse als prognostisch signifikant [Day CL 1981a] [Koh HK 1986]. In ähnlicher Weise konnte dies von Roses et al. belegt werden [Roses DF 1986]. In drei anderen Studien konnte eine prognostische Bedeutung der Tumordicke im Stadium III jedoch nicht gezeigt werden [Coit D 1992]. Balch et al. fanden bei univariater Analyse, dass die Tumordicke einen signifikanten prognostischen Indikator darstellt, jedoch nicht bei multivariater Betrachtung [Balch CM 1992]. Auch in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] konnte ein prognostischer Wert der Tumordicke für das Stadium III nicht belegt werden. Insgesamt ist davon auszugehen, dass die Tumordicke im Stadium III prognostisch keine Rolle spielt.

In einigen wenigen univariaten Analysen wurde dem histologischen Invasionsgrad des Primärtumors prognostische Aussagekraft zugeschrieben. Diese Aussage hielt jedoch multivariaten Betrachtungen nicht stand [Coit D 1992]. In Übereinstimmung damit zeigte sich auch in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] keine Korrelation dieses Parameters mit dem Überleben.

In einer Reihe von Studien, hauptsächlich in den 1980er-Jahren, wird der Ulzeration des Primärtumors keine prognostische Bedeutung für das Stadium III zugesprochen [Coit D 1992]. Allerdings wird in diesen Studien der Begriff "Ulzeration" unterschiedlich definiert. In der Studie von Callery et al. war Ulzeration bei univariater Analyse mit Überleben korreliert, jedoch nicht bei multivariater Betrachtung [Callery C 1982]. Bei Balch et al. hingegen betrug die 5-JahresÜberlebensrate für Patienten mit einem ulzerierten Primärtumor 20% verglichen mit 35% für nicht ulzerierte primäre Läsionen. Sowohl bei univariater als auch multivariater Betrachtung stellte die Ulzeration einen signifikanten prognostischen Indikator dar [Balch CM 1992].

In der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] war die Ulzeration des primären Melanoms der einzige primärtumorbezogene Faktor, der auch im Stadium III prognostische Aussagekraft besitzt. Dies galt für alle untersuchten Stadium III-Untergruppen. Ulzeration war mit einer niedrigeren Überlebensrate unabhängig von der Anzahl der befallenen Lymphknoten korreliert. Auch bei der Unterscheidung von mikroskopisch oder klinisch nachweisbaren Lymphknoten war die Ulzeration ein unabhängiger prognostischer Indikator (s. Abb. 2.4 und 2.5). Die Ulzeration stellte den drittwichtigsten prognostischen Faktor für die Prognose im Stadium III dar (s. Abb. 2.3).

Damit bestätigt sich die Annahme, dass eine vorhandene Ulzeration ein Parameter für aggressiveres Wachstumsverhalten des Melanoms darstellt, was auch für Lymphknotenmetastasen ulzerierter Melanome gilt. Dementsprechend ist das Risiko der Fernmetastasierung von Lymphknotenmetastasen ulzerierter Primärtumoren größer als das nicht ulzerierter primärer Läsionen.

Entsprechend seiner Bedeutung wurde der primärtumorbezogene Parameter Ulzeration im aktuellen AJCC-Staging-Schema [Balch CH 2001a] bei der Subklassifizierung im Stadium III berücksichtigt.

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Abb. 2.4: Einfluss der Ulzeration des Primärtumors auf die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten im Stadium III mit unterschiedlicher Anzahl von nodalen Mikrometastasen [Balch CM 2001b]. Hintere Reihe ohne Ulzeration und vordere Reihe mit Ulzeration des Primärtumors.

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Abb. 2.5: Einfluss der Ulzeration des Primärtumors auf die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten im Stadium III mit unterschiedlicher Anzahl von nodalen Makrometastasen [Balch CM 2001b]. Hintere Reihe ohne Ulzeration und vordere Reihe mit Ulzeration des Primärtumors.

Der wichtigste prognostische Faktor im Stadium III stellt die Anzahl der befallenen Lymphknoten dar. Abgesehen von wenigen Untersuchungen [Day CL 1981a] [Koh HK 1986] [Roses DF 1986] in den 1980er-Jahren wurde der Zusammenhang von Lymphknotenbefall und Überlebenszeit in zahlreichen Untersuchungen gezeigt, sowohl bei univariaten als auch multivariaten Analysen [Buzaid AC 1997] [Coit D 1992]. In diesem Stadium war jeweils die Anzahl der befallenen Lymphknoten der prognostisch aussagekräftigste Parameter. Dies wurde auch in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] bestätigt. Bei einem involvierten Lymphknoten betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 46% und bei vier und mehr befallenen Lymphknoten 24%. Die Anzahl der Lymphknoten war wichtigster prognostischer Faktor (x2=57,6) vor dem klinisch manifesten versus mikroskopischen Lymphknotenbefall (x2=40,3) (s. Abb. 2.3).

In einer Reihe vor allem älterer Arbeiten wurde bei der Korrelation der Anzahl der Lymphknoten mit der Überlebenszeit eine unterschiedliche Gruppierung (z.B. 1 vs. 2-4 vs. >4 oder 1 vs. 2 vs. >/= 3 Lymphknoten) zugrunde gelegt [Buzaid AC 1997]. Auf der Grundlage der breiten Datenbasis der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] wurde herausgefunden, dass die Unterscheidung von 1 vs. 2 vs. 3 vs. >/= 4 Lymphknoten am besten mit der Überlebenszeit korreliert. Diese Abstufung führt zu gleichartigen Unterschieden bei der Überlebenszeit.

Die Anzahl der befallenen Lymphknoten stellt ein wichtiges Gruppierungskriterium bei der aktuellen AJCC-Stadieneinteilung [Balch CH 2001a] dar.

Mikrometastasen oder klinisch okkulte Metastasen werden definiert als Metastasen, die klinisch oder apparativ (Sonographie, Röntgen, MRT) nicht festzustellen aber histopathologisch nachweisbar sind. Es ist darauf hingewiesen worden, dass diese Definition nicht immer zweifelfrei anzuwenden ist, da befallene Lymphknoten tief sitzen können und/oder der klinische Nachweis bei adipösen Patienten nicht gelingt. Im Gegensatz zu den Mikrometastasen werden Makrometastasen oder klinisch manifeste Metastasen bei der klinischen oder apparativen Untersuchung entdeckt und nach Lymphadenektomie histopathologisch bestätigt.
Die prognostische Bedeutung von Mikrometastasen vs. Makrometastasen wurde in den frühen Studien im Zusammenhang mit der elektiven Lymphknoten-Dissektion untersucht. In allen Studien wurde univariat, in den meisten auch multivariat ein prognostischer Unterschied bei Mikro- vs. Makrometastasen gezeigt [Coit D 1992]. Cascinelli et al. gaben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 65% für Mikrometastasen und 32% für Makrometastasen an [Cascinelli N 1984] und bestätigten die Zahlen in einer späteren Arbeit [Cascinelli N 1998]. Die Einführung der Schildwächterlymphknoten-Biopsie schuf eine breitere Datenbasis und ermöglichte eine differenziertere Betrachtungsweise. In der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] betrug die Überlebenszeit bei einer Mikrometastase 61 vs. 46% bei einer Makrometastase. Vergleichbare Unterschiede bestanden über den gesamten untersuchten Bereich von einer bis zu >4 Mikro- bzw. Makrometastasen.
Die Unterscheidung zwischen Mikro und Makrometastasen stellt nach der Anzahl der befallenen Lymphknoten (x2=57,6) das zweitwichtigste prognostische Kriterium im Stadium III dar (x2=40,3) (s. Abb. 2.3). Diesem Sachverhalt wird bei der aktuellen AJCC-Stadieneinteilung Rechnung getragen.

Das Ausmaß der extranodalen Ausbreitung der Lymphknotenmetastasen ins umliegende Gewebe stellt einen weiteren prognostischen Faktor dar, der zu kürzeren Überlebenszeiten führt. Dies wurde in univariaten und multivariaten Studien gezeigt [Coit D 1992].

Die Ausdehnung des größten befallenen Lymphknotens wurde als Kriterium der AJCC- Staging-Schemata 1983 und 1988 herangezogen. Nur in einer Studie war bei univariater aber nicht bei der multivariaten Analyse ein Zusammenhang zwischen diesem Parameter und der Überlebenszeit gefunden worden [Karakousis C 1991]. In mehreren Studien ließ sich dieser Zusammenhang nicht nachvollziehen [Buzaid AC 1995].

Intralymphatische Metastasen umfassen klinische oder histopathologisch ermittelte Satelliten-Metastasen in einem Areal von 2 cm um den Primärtumor sowie Intransit-Metastasen zwischen Primärtumor und lokoregionärem Lymphknoten. Wie Singletary et al. zeigten, besteht zwischen beiden Lokalisationen kein prinzipieller Unterschied hinsichtlich der Prognose [Singletary S 1988]. Diese liegt in der Größenordnung lokoregionärer Metastasen [Buzaid AC 1997]. Die 10-Jahres-Überlebensrate für Satellitenmetastasen wurde in einer multivariaten Studie mit 27% gegenüber 60% für Primärmelanome ohne Satelliten angegeben [León P 1991].

In einer Art Metaanalyse wurde von Buzaid et al. außerdem dargestellt, dass die Kombination von Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen und lokoregionären Metastasen prognostisch ungünstiger ist als bei entweder nur der einen oder der anderen Konstellation [Buzaid AC 1997]. Die Überlebenszeit bei Satelliten und/oder In-transit-Metastasen entsprach der von 2-3 lokoregionären Metastasen während die der Kombination 4 und mehr Metastasen gleichkam.

In den vorausgegangenen AJCC-Stadieneinteilungen waren intralymphatische Metastasen dem Stadium II zugeordnet worden. In der Aktuellen wird dieses Merkmal aufgrund seines Prognose-Wertes im Stadium III geführt.

Serologische und molekulare Faktoren

Auch für das Stadium III gilt, dass serologische Parameter und molekulare Marker bis auf wenige Ausnahmen bisher von untergeordneter Bedeutung geblieben sind und für die offizielle Stadieneinteilung keine Rolle spielen.

2.1.6 Prognostische Faktoren im Stadium IV

Das Stadium IV ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Fernmetastasen. Die mediane Überlebenszeit wird allgemein mit 6-8 Monaten angegeben. Unterschiede zwischen verschiedenen Faktoren können nur noch in Monaten und nicht in Jahren gemessen werden. Dies wiederum bedingt, dass, anders als in den vorausgegangenen Stadien, nur wenige prognostische Kriterien definiert werden können.

Klinische Faktoren

Obschon das Geschlecht im Stadium III in der überwiegenden Anzahl und in den umfangreichsten Studien keinen prognostischen Faktor für den Verlauf der Erkrankung darstellt, wurde im Stadium IV in einer Reihe von Studien ein Überlebensvorteil für das weibliche Geschlecht gezeigt. Frühe Belege [Presant CA 1982] [Rampen F 1980] wurden an umfangreicheren Kollektiven bestätigt [Ryan L 1993] [Sirott M 1993]. Bei Brand et al. betrug in der Gruppe der Langzeitüberlebenden (>2 Jahre) das Verhältnis von Männern zu Frauen 0,58 zu 1 [Brand CU 1997]. Barth et al. hingegen konnten nur in der univariaten Analyse einen signifikanten Zusammenhang zwischen Überlebenszeit und weiblichem Geschlecht herstellen [Barth A 1995]. Keine Korrelation fanden Balch et al. [Balch CM 1983] [Balch CM 1992]. In der AJCC-Validierungsstudie wurden bezüglich dieses Parameters keine Ergebnisse mitgeteilt. Insgesamt gesehen spricht mehr dafür als dagegen, dass weibliche Geschlechtszugehörigkeit im Stadium IV einen Überlebensvorteil, wenngleich nur für wenige Monate, bedeutet.

Während das Alter des Patienten in den früheren Stadien der Erkrankung prognostisch relevant ist, lässt sich dies im Stadium IV nicht mehr nachweisen. Es zeigte sich zwar, dass Patienten im Stadium I und II jünger als die im Stadium IV waren [Balch CM 1992], das Alter korrelierte jedoch nicht mit dem Verlauf. Dies wurde in weiteren Studien bestätigt [Barth A 1995][Brand CU 1997].

Die Lokalisation der Fernmetastasen stellt den wichtigsten prognostischen Faktor im Stadium IV dar. Balch et al. zeigten, dass Patienten mit Metastasen der Haut, des subkutanen Gewebes und der primärtumorfernen Lymphknoten eine bessere Prognose als Patienten mit viszeralen Metastasen haben [Balch CM 1983] (s. Abb. 2.6). Dies wurde ebenfalls in multivariaten Studien [Barth A 1995] [Sirott M 1993] bestätigt. Barth et al. fanden eine mediane Überlebenszeit bei nichtviszeralem Befall von 12,5 Monaten gegenüber 4,4 Monaten bei viszeraler Metastasierung ohne Berücksichtigung eines Befalls der Lunge [Barth A 1995]. Für eine isolierte Lungenbeteiligung wurde eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten ermittelt. Ein günstigerer Krankheitsverlauf bei isoliertem Lungenbefall war bereits von Balch et al. [Balch CM 1983] gezeigt und von Manola et al. erneut an einem großen Kollektiv belegt worden [Manola J 2000]. Dieser Effekt ist jedoch nur zeitlich begrenzt im ersten Jahr der Fernmetastasierung nachweisbar, wie in der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] bestätigt wurde. In dieser umfangreichen Studie betrug die 1-Jahr-Überlebensrate bei nichtviszeraler Metastasierung 59% gegenüber 41% bei viszeraler Ausbreitung. Weitere viszerale Metastasierungsmuster wurden untersucht, jedoch fanden sich keine Korrelationen mit günstigeren oder ungünstigeren Verläufen. Gleiches war für die unterschiedlichen nichtviszeralen Metastasierungsmuster bereits gezeigt worden [Balch CM 1983].

Im aktuellen AJCC-Staging-Schema [Balch CH 2001a] dient die Lokalisation der Fernmetastasen als wichtigster Parameter für die Einteilung des Stadium IV.

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Abb. 2.6: Überlebensraten (ÜLR) nach einem (hintere Reihe) und zwei (vordere Reihe) Jahren im Stadium IV bei Haut-/Lymphknoten-Metastasen (M1a), Lungen-Metastasen (M1b) und Metastasen in übrigen Organen (M1c) [Balch CH 2001a]. Im 1. Jahr entspricht die ÜLR von M1a der ÜLR von M1b und im 2. Jahr die ÜLR von M1b der ÜLR von M1c.

Mit vergleichbarer prognostischer Aussagekraft wie die Lokalisation haben Patienten mit Metastasen in einem Organ eine signifikant bessere Überlebensrate gegenüber einer Beteiligung von zwei oder mehreren Organen [Balch CM 1983]. Die mediane Überlebenszeit bei singulärem Organbefall beträgt 7 Monate, bei zwei Organen 4 und 2 Monate bei drei und mehr Organen. Dieses Ergebnis wurden dem Prinzip nach in jüngeren Studien [Brand CU 1997] [Sirott M 1993] bestätigt. In der AJCC-Validierungsstudie [Balch CM 2001b] wurden bezüglich dieses Parameters keine Ergebnisse mitgeteilt. Obschon die Anzahl der befallenen Organe als prognostischer Faktor allgemein anerkannt ist, wird dieses Merkmal im aktuellen AJCC-Schema [Balch CH 2001a] nicht als Einteilungskriterium berücksichtigt. Dies wird damit begründet, dass der Nachweis der Organmetastasierung methodisch uneinheitlich (durch Ultraschall, CT, MRT, oder PET) und damit nicht ausreichend vergleichbar erfolgt.

In Studien, in denen die prognostische Bedeutung des Allgemeinzustands bei Eintritt ins Stadium IV evaluiert wurde [Brand CU 1997] [Rampen F 1980] [Sirott M 1993], wurde erwartungsgemäß eine Korrelation zwischen Parametern des reduzierten Allgemeinzustands und der Überlebenszeit gefunden. Brand et al. beschrieben eine signifikant kürzere Überlebenszeit ab einem Karnofsky-Index von <80 [Brand CU 1997].

Histopathologische Faktoren

Histopathologische Kriterien des Primärtumors haben im Stadium IV keine Bedeutung für den Krankheitsverlauf [Balch CM 1992] [Markowitz JS 1991].

Serologische und molekulare Faktoren

Serologische Parameter und molekulare Marker haben auch im Stadium IV bisher nur untergeordnete Bedeutung erlangt. Eine Ausnahme stellt die Serum-Lactatdehydrogenase (LDH) dar. Sirrot et al. [Sirott M 1993] zeigten 1993 in einer multivariaten Analyse, dass eine pathologisch erhöhte Serum-LDH mit einer signifikant reduzierten Überlebenszeit einhergeht. Die LDH wurde als ein prognostischer Parameter, der von der Anzahl und Lokalisation der Metastasen unabhängig ist, in weiteren Studien bestätigt [Deichmann M 1999] [Franzke A 1998] [Keilholz U 1998]. Als einziges serologisches Merkmal wurde die LDH in das aktuelle AJCC-Staging-Schema [Balch CH 2001a] aufgenommen.

2.1.7 Zusammenfassung und Ausblick

Bei den wissenschaftlich belegten prognostischen Faktoren (s. Tab. 2.1), die zur Beurteilung von Krankheitsverläufen herangezogen werden, und die auch die Grundlage für die offizielle Stadieneinteilung [Balch et al. 2001a] bilden, handelt es sich mit einer Ausnahme, der Serum-LDH, um klinische oder histopathologische Merkmale. Wie im Kapitel Molekulare Diagnostik ausgeführt, gibt es auf dem Gebiet der Molekulargenetik/-biologie richtungsweisende Fortschritte. Zukünftig werden klinische und histopathologische prognostische Faktoren durch molekulare Marker ersetzt werden können, die unmittelbare Aussagen über das biologische Verhalten des Tumors zulassen.

Tab. 2.1: Prognostische Faktoren beim malignen Melanom in Abhängigkeit vom Stadium
Stadium I + IIStadium IIIStadium IV
  • Geschlecht
  • Alter
  • Lokalisation
  • Tumordicke
  • Invasionsstufe
  • Ulzeration

 

  • Ulzeration des Primärtumors
  • Lokalisation des Primärtumors
  • Alter
  • Anzahl befallener Lymphknoten
  • Mikro- vs. Makrometastasen
  • Extranodale Ausdehnung
  • In-transit-Metastasen/ Satellitenmetastasen
  • Art der befallenen Organe
  • Anzahl der Metastasen
  • Karnofsky-Index
  • LDH

 

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
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