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7 Chronische lymphatische Leukämie: 7.7 Therapiestrategien und -ziele

Autor/en: Barbara Eichhorst, Manuela Bergmann, Michael Hallek
Letzte Änderung: 30.04.2011

Im Gegensatz zu anderen Lymphomen zeichnet sich die CLL durch ein stets disseminiertes Krankheitsbild aus. Therapiebedürftigkeit besteht immer im Stadium C [Hallek et al. 2008]. Im Stadium Binet B werden nur Patienten mit aktiver Erkrankung behandelt. Folgende Symptomatik gilt als Indikation zur Chemotherapie:

  • B-Symptome oder schmerzhaft vergrößerte Lymphknoten
  • Zunehmende Vergrößerung von Lymphknoten und/oder Milz mit der Gefahr von lokalen Kompressionskomplikationen
  • Progressive Hyperleukozytose mit Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms

Im Binet-Stadium A besteht - außerhalb von Studien - keine Therapieindikation, es sei denn, der Patient leidet unter sehr starken, therapiebedürftigen B-Syptomen, einer progressiven Hyperleukozytose mit Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms oder einer rasch wachsenden, möglicherweise Organ komprimierenden Lymphadenopathie oder Spleno-, bzw. Hepatomegalie [Hallek et al. 2008]. Bei Vorliegen einer Smoldering-CLL besteht prinzipiell keine Therapieindikation. Eine autoimmunhämolytische Anämie oder eine sekundäre Immunthrombozytopenie mit Blutungsgefahr werden mit Kortikosteroiden behandelt. Eine autoimmun bedingte Zytopenie alleine ist keine Indikation zur Chemotherapie, es sei denn sie spricht auf konventionelle Therapie nicht an.

In der täglichen Praxis werden einfache klinische und hämatologische Parameter verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Die Kriterien dafür wurden nach den Empfehlungen der National Cancer Institute-Sponsored Working Group (NCI-WG) definiert und 2008 von der IWCLL überarbeitet (s. Tab. 7.4) [Hallek et al. 2008]. Für das Vorliegen einer kompletten oder einer partiellen Remission müssen die Remissionskriterien für die Dauer von mindestens zwei Monaten erfüllt sein. Neben diesen Kriterien werden zunehmend molekularbiologische Befunde zur Beurteilung der Remission hinzugezogen. DieVierfarben-Immunphänotypisierung erlaubt heute den Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) mit hoher Sensitivität. Dabei hat sich die Vierfarben-Immunphänotypisierung als Standardverfahren zum Nachweis der minimalen Resterkrankung durchgesetzt [Rawstron et al. 2007].

Tab. 7.4: Definition des Ansprechens der CLL-Therapie nach den Kriterien des International Workshops on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 [Hallek et al. 2008]
StatusKriterien
Komplette Remission (CR)
  • Keine Lymphknotenvergrößerung >1,5 cm mehr nachweisbar
  • Keine klinische Hepatosplenomegalie mehr nachweisbar
  • Periphere Lymphozyten absolut < 4 G/l
  • Neutrophile Granulozyten > 1,5 G/l
  • Thrombozyten > 100 G/l
  • Hämoglobin > 11 g/dl ohne Substitution
  • Knochenmark: Lymphozytenanteil < 30%, kein Nachweis einer nodulären Infiltration; hypozelluläres Knochenmark wird als inkomplette CR bewertet (CRi)
Partielle Remission (PR)
  • Rückgang der Lymphadenopathie und/oder der Hepatosplenomegalie um >/= 50%
  • Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl um 50%
  • Neutrophile Granulozyten > 1,5 Gpt/l oder Verbesserung der Werte um 50% oder
  • Thrombozyten > 100 G/l oder Verbesserung der Werte um 50% oder
  • Hämoglobin > 11 g/dl oder Verbesserung der Werte um 50%
Stabile Erkrankung
  • Die Kriterien für CR/PR oder PD werden nicht erfüllt
Progrediente Erkrankung (PD)
  • Zunahme der peripheren Lymphozytenzahl um >/= 50% oder
  • Lymphknotenvergrößerung um >/= 50% oder
  • Hepatosplenomegalie >/= 50%
  • Neu aufgetretene Lymphknoten oder
  • Transformation
  • Reduktion der Thrombozyten um >/= 50%
  • Reduktion das Hämoglobins um >2g/dl

7.7.1 Entwicklung aktueller Standards

Die CLL wurde lange nur in palliativer Intention behandelt, da es mit den konventionellen Therapiemaßnahmen nicht möglich war, anhaltende Vollremissionen zu erreichen. Die Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten, insbesondere die Einführung von Immunchemotherapien, hat die therapeutische Herangehensweise verändert. Während bis Anfang der 1990er Jahre v.a. Alkylanzien wie Chlorambucil und Cyclophosphamid bzw. alkylanzienbasierte Kombinationstherapien wie CHOP(Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin und Prednison), COP (Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison) oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison) in der Behandlung der CLL zur Verfügung standen, änderte sich das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten erheblich mit der Einführung der Purinanaloga wie Fludarabin. Insbesondere purinanalogabasierte Kombinationstherapien erreichten noch höhere Ansprechraten und längere rezidivfreie Intervalle. Diese können noch durch den zusätzlichen Einsatz von monoklonalen Antikörpern wie Rituximab und Alemtuzumab gesteigert werden. Jüngere Patienten bzw. körperlich fitte Patienten mit wenig Begleiterkrankungen und normaler Nierenfunktion werden daher heute intensiver therapiert mit dem Ziel, möglichst lang anhaltende komplette Remissionen zu erzielen und so das (krankheitsfreie) Überleben zu verlängern.

7.7.2 Primärtherapien

Außerhalb von Studien besteht für Patienten im Stadium Binet A keine Therapieindikation. Patienten im Stadium Binet C sowie Patienten in den Stadien A und B, deren Erkrankung aktiv ist und die relevante CLL-bedingte Symptome aufweisen, sollten therapiert werden. Die Wahl der Ersttherapie richtet sich nicht allein nach dem durch die oben genannten Faktoren bestimmten Risikoprofil der Leukämie, sondern wird entscheidend von der körperlichen Verfassung und Komorbidität der Patienten mitbestimmt [Eichhorst, Goede, Hallek 2009; Goede, Hallek 2007]. Wesentlich bei der Beratung von therapiepflichtigen Patienten mit CLL ist die klare Darstellung der Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Therapieformen. Daraus ergibt sich dann in der Regel eine informierte, individualisierte Entscheidung.

Im Folgenden werden zunächst die einzelnen Bausteine der Therapie der CLL dargestellt, abschließend wird dann ihr derzeitiger Einsatz in der Standardtherapie und den derzeitigen Studienkonzepten der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) beschrieben.

Chlorambucil

Die in der Therapie der CLL bisher am häufigsten eingesetzte Substanz ist das Alkylans Chlorambucil, das sich auch aufgrund der oralen Applikationsform sehr gut für eine palliative Therapie älterer bzw. komorbider Patienten eignet. Aktuelle Studienergebnisse haben gezeigt, dass das Alkylans, zumindest in der Therapie älterer Patienten, der alleinigen Therapie mit Fludarabin nicht unterlegen ist [Catovsky et al. 2007; Eichhorst et al. 2009]. Es haben sich zwei verschiedene Dosierungsschemata entwickelt: Chlorambucil wird entweder kontinuierlich gegeben in einer Dosis von 0,08 mg/kg/d (max. 15 mg am Tag) oder diskontinuierlich alle 2 Wochen in einer Dosis von 0,4 mg/kg am Tag 1 (Wiederholung an Tag 15) mit einer Dosissteigerung um 0,1 mg/kg/d (an einem Tag) bis zur Maximaldosis von 0,8 mg/kg/d bzw. bis zum Eintreten myelotoxischer oder anderer Nebenwirkungen. Außer bei autoimmunologischen Komplikationen bringt die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden ("Knopse-Schema") keinen therapeutischen Vorteil. Die Chlorambucil-Therapie sollte bis zum maximalen Ansprechen durchgeführt werden. Bei Nebenwirkungen muss die Dosis entsprechend reduziert werden. Mit Chlorambucil werden bei unvorbehandelten Patienten zwischen 30 und 70% Remissionen erzielt, die aber nur selten (3%) komplett sind und meist nicht lange anhalten.

Purinanaloga als Monotherape und in Kombination

Fludarabin ist das am besten untersuchte Purinanalogon bei der CLL und erzielt bei jüngeren und körperlich fitten Patienten als Einzelsubstanz häufiger und länger anhaltend komplette Remissionen als die Monotherapie mit Alkylanzien. Fludarabin wird gewöhnlich in einer Dosis von 25 mg/m² Körperoberfläche pro Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen intravenös verabreicht (Wiederholung alle vier Wochen für vier bis sechs Zyklen). Fludarabin alleine verabreicht führt in 67% der vorbehandelten CLL Patienten zu Remissionen [Keating et al. 1998; Robertson et al. 1992] sowie in 70-83% der nicht vorbehandelten Patienten (davon 7-15% komplette Remissionen) [Catovsky et al. 2007; Eichhorst et al. 2006]. Eine ähnliche Wirksamkeit zeigt das Purinanlogon Cladribin [Robak et al. 2000]. In mehreren Phase-III-Studien wurde die relative Wirksamkeit von Fludarabin untersucht. In einer randomisierten Studie erzielte Fludarabin signifikant höhere Ansprechraten als Chlorambucil (70% vs. 43% Gesamtansprechen; 27% vs. 3% komplette Remissionen) und ein längeres krankheitsfreies Überleben [Rai et al. 2000]. In einer weiteren Studie konnte zwar das bessere Ansprechen von Fludarabin bestätigt werden, es zeigte sich jedoch kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben [Catovsky et al. 2007]. Beim Vergleich von Fludarabin mit einer CAP- Therapie (Cyclophosphamid, Adriamycin, Prednison) oder CHOP-Therapie (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin, Prednison) zeigte sich, dass die Monotherapie mit Fludarabin den Kombinationstherapien bezüglich des Ansprechens ebenbürtig oder bei unvorbehandelten Patienten sogar überlegen war [Johnson et al. 1996; Leporrier et al. 2001].

Die häufigsten Nebenwirkungen der Fludarabin-Therapie sind die Myelotoxizität und die T-Zellsuppression. Beide Nebenwirkungen kommen im Vergleich zu Chlorambucil häufiger vor und sind mit einer erhöhten Rate an Infektionen assoziiert [Catovsky et al. 2007; Rai et al. 2000; Morrison et al. 2001].

Aufgrund der deutlich höheren Effektivität der fludarabinbasierten Kombinationstherapien, wie Fludarabin plus Cyclophosphamid und Fludarabin, Cyclophosphamid plus Rituximab, hat die Monotherapie mit Fludarabin keinen Stellenwert mehr in der Behandlung der körperlich fitten Patienten mit CLL, weder in der Erstlinientherapie noch in der Rezidivtherapie.

Durch die Kombination von Fludarabin mit alkylierenden Zytostatika wie Cyclophosphamid oder Mitoxantron, können auch im Rezidiv der CLL Ansprechraten von über 80% erreicht werden [Hallek et al. 2001; O’Brien et al. 2001; Bosch et al. 2002]. Durch den Einsatz von Fludarabin plus Cyclophosphamid (FC) in der Erstlinientherapie der CLL wurden Remissionsraten von über 90% und 42% komplette Remissionen erzielt [Hallek et al. 2001; O’Brien et al. 2001]. In einer Phase-III-Studie der DCLLSG wurde die FC-Kombinationstherapie mit der Fludarabin-Monotherapie in der Primärtherapie jüngerer Patienten (bis 65 Jahre) verglichen. Im Kombinationstherapiearm wurde Fludarabin mit 30mg/m² und Cyclophosphamid mit 250 mg/m² pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Gesamtansprechrate sowie die Rate der kompletten Remissionen waren nach der Kombinationstherapie signifikant höher [Eichhorst et al. 2006]: 94% Gesamtansprechen und 24% komplette Remissionen im FC-Arm wurden gegenüber 83% Ansprechen und 7% kompletten Remissionen im Monotherapiearm beobachtet. Ebenso waren das progressionsfreie Überleben mit 48 gegenüber 20 Monaten sowie das therapiefreie Überleben mit 37 gegenüber 25 Monaten nach der Therapie mit FC signifikant länger. Im Gesamtüberleben zeigte sich jedoch kein Unterschied, was am ehesten auf die - in Relation zur Krankheitsdauer - kurze Nachbeobachtungsphase und den Einfluss der Rezidivtherapie zurückzuführen ist. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer britischen und einer amerikanischen Studie erzielt, in denen das progressionsfreie Überleben bei 32 Monaten [Flinn et al. 2007] bzw. 36% nach 5 Jahren [Catovsky et al. 2007] nach FC-Therapie lag.

Immunchemotherapien

Durch den kombinierten Einsatz monoklonaler Antikörper und konventioneller Chemotherapie in der Rezidiv- und Primärtherapie der CLL konnten die Ansprechraten im Rahmen von Phase-II-Studien und aktuell auch in Phase-III-Studien weiter verbessert werden. Die Antikörper binden Oberflächenantigene und führen über verschiedene Wirkungsmechanismen (Apoptose, Komplementaktivierung) zum Zelltod der Leukämiezellen. Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R) allein erzielte bei der rezidivierten CLL nur sehr geringe Ansprechraten, die jedoch durch die Kombination mit Purinanaloga deutlich verbessert werden konnten (s.u.). Hauptnebenwirkungen sind durch Zytokinfreisetzung vermittelte Fieberreaktion, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz insbesondere während der ersten Antikörpergabe.

Am besten untersucht in der Therapie der CLL ist die Kombination FC plus Rituximab (FCR), da mit diesem Therapieregime eine - für konventionelle Therapien bisher nicht mögliche - hohe Zahl an kompletten Remissionen (70%) in der Primärtherapie erzielt wurde [Keating et al. 2005]. Der Stellenwert der FCR-Therapie gegenüber der FC-Kombination wurde erstmals prospektiv im Rahmen des CLL8-Protokolls der DCLLSG überprüft. Dabei wurden im FCR-Arm 375 mg Rituximab pro m² beim 1. Zyklus bzw. 500 mg Rituximab pro m² ab dem 2. Zyklus zusätzlich zu der FC Kombination (Fludarabin 25mg/m² Tag 1-3 plus Cyclophosphamid 250mg/m² Tag 1-3) verabreicht. In diesem Protokoll wurde erstmalig eine strikte Altersgrenze für eine intensivere Therapie aufgehoben. Insgesamt wurden 817 Patienten mit einem medianen Alter von 61 Jahren eingeschlossen, die eine uneingeschränkte Nierenfunktion und keine schweren Begleiterkrankungen aufwiesen ("Go-go-Patienten"). Die Immunchemotherapie FCR erzielte im Vergleich zur FC-Therapie signifikant höhere Gesamtansprechraten (95,1% vs. 88,4%; p < 0,001) und signifikant mehr komplette Remissionen (44,1% vs. 21,8%; p < 0,001). Das progressionsfreie Überleben konnte signifikant um 19 Monate verlängert werden. Zum ersten Mal konnte in der CLL8-Kohorte gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben durch eine konventionelle Therapie signifikant verlängert werden kann (87,2% vs. 82,5%; p = 0,01). Es kam im FCR-Arm häufiger zu hämatologischen Nebenwirkungen, vor allem zu Neutropenien [Hallek et al. 2010]. Eine systematische Untersuchung von genetischen Parametern zeigte, dass alle Subgruppen der CLL-Studie, ausgenommen Patienten mit einer Deletion 17p, von der Therapie profitierten [Stilgenbauer et al. 2008].

Das gleiche Studiendesign wurde bei Patienten mit rezidivierter CLL eingesetzt. Auch hier zeigte sich das FCR-Regime der FC-Kombination signifikant überlegen, in Bezug auf Gesamtansprechen (70% vs. 58%) und der Anzahl der kompletten Remissionen (24,3% vs. 13%). Das Intervall bis zur nächsten Salvage-Therapie konnte um 10 Monate verlängert werden [Robak et al. 2010].

Die Kombination FCR gilt demnach als neuer Standard bei körperlich fitten Patienten in der Erstlinientherapie und in der Rezidivsituation. Ausgenommen sind Patienten mit einer 17p-Deletion, da die FCR-Therapie bei diesen Patienten zwar ebenfalls höhere Ansprechraten erzielte, jedoch im progressionsfreien Überleben nur einen klinisch nicht bedeutenden Unterschied von wenigen Monaten zeigte. Diese Patienten sollten bereits in der Erstlinientherapie im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden.

Bendamustin

Der Wirkstoff Bendamustin wurde bereits in den 1960er Jahren entwickelt. Das Zytostatikum ist zwar entfernt mit den Alkylanzien verwandt, verfügt jedoch über einen zusätzlichen Wirkmechanismus, der denen von Purinanaloga ähnlich ist. In einer internationalen Phase-III-Studie wurde Bendamustin in einer Dosierung von 100 mg/m² pro Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen mit Chlorambucil in der Erstlinientherapie bei Patienten mit einer CLL verglichen [Knauf et al. 2008]. Dabei zeigten 139 der 162 mit Bendamustin behandelte Patienten ein signifikant besseres Ansprechen im Vergleich zu Chlorambucil (68% vs. 39%) und eine höhere Rate an kompletten Remissionen (30% vs. 2%). Auch die mediane rezidivfreie Zeit war nach Bendamustin mit 19 Monaten deutlich länger als nach Chlorambucil mit 6 Monaten.

Sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der Rezidivsituation konnten zwei Phase-II-Studien zeigen, dass die Kombination von Bendamustin mit Rituximab (BR) gute Anprechraten mit 90,9% bzw. 77,4% erreicht [Fischer et al. 2009; Fischer et al. 2008]. Aktuell prüft das CLL10-Protokoll der DCLLSG in einer Phase-III-Studie die beiden Regime FCR und BR. Hierzu liegen noch keine abschließenden Ergebnisse vor.

Alemtuzumab und -kombinationen

CAMPATH-1H oder Alemtuzumab ist ein gegen das CD52-Antigen gerichteter Antikörper. Alemtuzumab wird üblicherweise in einer Dosierung von 3x 30 mg pro Woche für 8-12 Wochen intravenös oder subkutan verabreicht. Der Antikörper erzielt in der Rezidivtherapie bei fludarabinrefraktären CLL-Patienten Ansprechraten von 42% [Keating et al. 2002; Rai et al. 2002], in der Primärtherapie werden sogar bis zu 83% Remissionen erreicht [Hillmen et al. 2007; Lundin et al. 2002]. Durch den Einsatz von Alemtuzumab können vor allem CLL-Zellen im Blut und Knochenmark eliminiert werden, sodass mehrfach von kompletten molekularen Remissionen nach der Antikörpertherapie berichtet werden konnte [Hillmen et al. 2007]. In einer Phase-III-Studie wurde Alemtuzumab mit Chlorambucil in der Erstlinientherapie verglichen und zeigte dabei signifikant höhere Ansprechraten (Gesamtansprechen: 83% vs. 55%; komplette Remissionen: 24% vs. 2%) sowie ein 3 Monate längeres progressionsfreies Überleben [Hillmen et al. 2007].

Alemtuzumab ist eine effektive Therapie bei Hochrisikopatienten, insbesondere bei Patienten mit einer 17p-Deletion. Diese Patienten sprechen in der Regel nicht auf Fludarabin oder die FC-Kombination an. In einer Phase-II-Studie wurden nach subkutaner Therapie mit Alemtuzumab 50% Remissionen in dieser Hochrisikogruppe beobachtet [Stilgenbauer et al. 2009]. In seltenen Fällen wurden unter dieser Therapie sogar komplette Remissionen beobachtet [Kennedy et al. 2002; Lozanski et al. 2004]. Kombinationstherapien mit Alemtuzumab (A), wie z.B. die Kombination mit Fludarabin oder FC, wurden in Phase-II-Protokollen bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL geprüft. Die Ansprechraten lagen bei etwa 80% [Kennedy et al. 2002; Elter et al. 2008]. Nebenwirkungen sind neben den hämatologischen auch Reaktivierungen von Viren wie des Zytomegalie-Virus (CMV) oder Herpes-simplex-Virus (HSV). Eine Phase-III-Studie, die in der Erstlinientherapie FCR mit FCA vergleichen sollte, wurde aufgrund der höheren Toxizitäten im FCA-Arm frühzeitig abgebrochen. Auch aufgrund erhöhter Toxizitätsraten im Rahmen einer Phase-II-Studie [Elter et al. 2008] kann daher die Kombination von FC mit Alemtuzumab nicht mehr empfohlen werden.

Besonders Patienten mit refraktärer CLL oder Patienten mit einer Deletion 17p sprechen gut und oft ausschließlich auf Alemtuzumab an. Da wiederholt infektiöse Nebenwirkungen auftreten, wurden dazu Leitlinien entwickelt, um die Therapie sicherer zu machen [O’Brien. Keating, Mocarski 2006]. Da diese Patienten aber trotz allem ein sehr kurzes medianes Überleben haben, sollten sie primär in klinischen Studien behandelt werden.

Aktuelle Konzepte

Im Rahmen von Studien wird derzeit geprüft, ob bei Patienten im Stadium Binet A mit hohem Progressionsrisiko eine frühe Therapie der CLL, die auf eine völlige Elimination des malignen Klons abzielt, das Überleben verbessert. Im CLL1-Protokoll der DCLLSG wurde überprüft, ob Patienten im Stadium Binet A mit hohem Progressionsrisiko (nichtnoduläre Knochenmarkinfiltration oder Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate und Erhöhung der Serum-Thymidinkinase oder des Serum-β2-Mikroglobulins) von einer frühzeitigen Therapie mit Fludarabin profitieren. Diese Studie zeigte bislang, dass eine frühe Therapie mit Fludarabin mit relativ geringen Nebenwirkungen durchzuführen ist, jedoch die Zeit bis zum erneuten Krankheitsprogress nur unwesentlich verlängern kann. Außerdem stellte sich heraus, dass die verwendete Risikostratifikation die Unterscheidung von zwei Patientengruppen ermöglicht, die eine unterschiedliche Zeit bis zur Krankheitsprogression haben. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde in der Nachfolgestudie CLL7 der DCLLSG nach einer aktualisierten Risikoevaluation vorgegangen, welche die Lymphozytenverdopplungszeit, die Serum-Thymidinkinase, die Zytogenetik und den Mutationsstatus des IgHV-Gens als vermutlich potenteste Prognosefaktoren enthält. Patienten mit hohem Risiko wurden in einen Arm mit sofortiger Behandlung mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) versus Beobachtung randomisiert. Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko wurden in dieser Studie nur beobachtet, aber nicht therapiert.

Bei Vorliegen einer eindeutigen Therapieindikation (Stadium Binet C oder Stadium Binet A/B mit gravierenden Symptomen) werden zukünftige Konzepte neben dem Alter stärker die Komorbidität der Patienten bei der Therapiewahl berücksichtigen. Aktuelle Studien für Patienten mit guter Fitness und geringer Komorbidität und fehlender 17p-Deletion zielen darauf ab, die Erkrankung möglichst komplett (ohne minimale Resterkrankung) zu beseitigen und dadurch das Überleben zu verlängern. Dabei ist eine wesentliche Frage, ob die Kombination Bendamustin plus Rituximab (BR) eine mögliche Alternative zum derzeitige Standard FCR darstellen könnte (CLL10-Protokoll).

Bei Patienten, die aufgrund ihrer Komorbidität (z.B. generalisierte arterielle Verschlusskrankheit [AVK], Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung) keine intensive Therapie mehr erhalten sollten, zielt die Therapie darauf ab, eine gute Kontrolle der Leukämie ohne wesentliche Nebenwirkungen zu erreichen. Neben der Therapieoption, Chlorambucil alleine zu verabreichen, wird derzeit die Kombination von Chlorambucil mit monoklonalen Antikörpern wie Rituximab oder dem neuen humanisierten Anti-CD20-Antikörper GA101 in klinischen Studien getestet.

Hochrisikopatienten mit einer 17p-Deletion gelten als chemotherapierefraktär und sollten im Rahmen von Studien behandelt werden. Therapieoptionen sind hierbei Alemtuzumab und die frühzeitige Einleitung einer allogenen Stammzelltransplantation nach einer dosisreduzierten Konditionierung, bei jüngeren bzw. körperlich fitten Patienten möglichst in erster Remission (s. Tab. 7.5).

Tab. 7.5: Behandlungsalgorithmus für die Erstlinientherapie der CLL
StadiumFitnessGenetikStandardAlternativen
Asymptomatisch
Binet A oder B oder
Rai 0-II
IrrelevantIrrelevantKeine TherapieIn klinischen Studien:
Patienten mit hohem
Progressionsrisiko
Binet C oder
Rai III-IV oder
aktive Erkrankung
"Go go"Keine Del (17p)FCRBR, FR, FA
Del (17p)A oder FA
oder
FCR
-> allogene SCT
 
"Slow go"Keine Del (17p)CLBCLB + R, CLB +GA101,
B, dosisreduziertes FC
oder FCR
Del (17p)A? 
Del: Deletion; F: Fludarabin; C: Cyclophosphamid; R: Rituximab; B: Bendamustin; A: Alemtuzumab; CLB:Chlorambucil; allogene SCT: allogene Stammzelltransplantation

7.7.3 Therapie in der Rezidivsituation

Chemotherapien und Immunchemotherapien

Bei einer Remissionsdauer von über einem Jahr nach Erstlinientherapie kann prinzipiell die gleiche Therapie in der Rezidivsituation wiederholt werden.

Mit der Kombination Fludarabin, Cyclophosphamid plus Mitoxantron (FCM) können bei einem Rezidiv bis zu 44% der Patienten eine komplette Remission erreichen [Bosch et al. 2002], in der Primärtherapie sogar bis zu 55%. Allerdings ist diese Therapie mit einer erhöhten Rate an Infektionen assoziiert.

Mit der Kombination FC plus Rituximab (FCR) konnten im Rezidiv Gesamtansprechraten von 70% und in bis zu 24% der Fälle komplette Remissionen erzielt werden [Robal et al. 2008].

Der Antikörper Alemtuzumab ist zur Rezidivtherapie zugelassen und bewirkte im Rahmen einer Rezidiv-Monotherapie bei 42% der Patienten eine Remission [Keating et al. 2002]. Die Kombinationstherapie Fludarabin plus Alemtuzumab zeigte in der Rezidivtherapie der CLL ebenfalls eine sehr gute Effektivität mit einer hohen Rate an kompletten Remissionen [Elter et al. 2005]. Die Nebenwirkungen in dieser Studie, insbesondere die Rate an Infektionen, waren vertretbar. Kombinationschemotherapien mit Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (COP), mit Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin und Prednison (Mini-CHOP; CHOP) oder mit Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (CAP) erbrachten zwar in den meisten Studien zur Erstlinientherapie keinen Vorteil gegenüber Chlorambucil oder Fludarabin, können jedoch mit Erfolg bei Patienten im Rezidiv eingesetzt werden. Auch hierbei kann eine Kombination der konventionellen Therapie mit dem Antikörper Rituximab (R-CHOP) die Effektivität erhöhen.

Mit Bendamustin können bei der rezidivierten CLL noch Ansprechraten von 75% erreicht werden. Auch bei fludarabinrefraktären Patienten sind noch Ansprechraten von 54% möglich [Bergamnn et al. 2005]. Darüber hinaus werden derzeit auch verschiedene Kombinationstherapien auf der Basis von Bendamustin in Studien geprüft, wie z.B. die Kombination Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab (BMR) [Weide et al. 2002] oder Bendamustin plus Rituximab. Insbesondere die Kombination Bendamustin und Rituximab zeigte bei sehr guter Verträglichkeit mit einer niedrigen Rate an Neutropenien in bis zu 59% Remissionen.

Tab. 7.6: Behandlungsalgorithmus bei rezidivierender CLL
RezidivFitnessGenetikStandardAlternativen
Früh:
< 1 Jahr nach konventioneller Therapie oder
< 2 Jahre nach Immunchemotherapie
= refraktäre Erkrankung
"Go go"Keine Del (17p)A oder FA
-> allogene SCT
BR, Flavopiridol, Lenalidomid
Del (17p)A oder FA
-> allogene SCT
Flavopiridol, Lenalidomid
"Slow go"Keine Del (17p)A, B, FCRBR, B, Lenalidomid
Del (17p)ALenalidomid
Spät:
> 1 Jahr nach konventioneller Therapie oder
> 2 Jahre nach Immunchemotherapie
"Go go"
und
"Slow go"
 Wiederholung Erstlinientherapie 
Del: Deletion; A: Alemtuzumab; F: Fludarabin;B: Bendamustin; C: Cyclophosphamid; R: Rituximab; allogene SCT: allogene Stammzelltransplantation

Autologe und allogene Stammzelltransplantation

Eine Hochdosis-Chemotherapie mit allogener Stammzelltransplantation (allogene SCT) sollte jüngeren Patienten (< 65 Jahre) mit einem raschen Krankheitsprogress und/oder ungünstigen Risikofaktoren wie einer 17p- oder 11q-Deletion, unmutiertem IgHV-Status sowie Nichtansprechen auf Fludarabin oder frühzeitigem Rezidiv (innerhalb von 24 Monaten) nach einer fludarabinhaltigen Kombinationstherapie vorbehalten bleiben [Dreger et al. 2007; Schetelig et al. 2008]. Mit dieser Therapie können zwar in 70% der Fälle Remissionen erreicht werden, jedoch beträgt die therapieassoziierte Mortalität der myeloablativen Konditionierung bei allogener Stammzelltransplantation (SCT)Knochenmarktransplantation (KMT) 45-60%. Durch den Einsatz von dosisreduzierten Konditionierungsschemata vor der SCT konnte die therapieassoziierte Mortalität bislang auf 20% bis 25% gesenkt werden [Dreger et al. 2003]. Durch den Graft-versus-Leukemia-Effekt lassen sich auch mit der reduzierten Konditionierung molekulare Remissionen erreichen [Moreno et al. 2005; Schetelig et al. 2003; Sorror et al. 2005; Delgado, Milligan, Dreger 2009]. Aufgrund des weiterhin experimentellen Ansatzes sollten allogene Transplantationen nur innerhalb klinischer Studien erfolgen.

Wesentlich weniger toxisch ist die Durchführung einer autologen SCT nach einer Hochdosis-Chemotherapie. Da bei dieser Transplantation keine dauerhafte Immunsuppression notwendig ist und auch keine Graft-versus-host-Erkrankungen auftreten, liegt die therapieassoziierte Mortalität bei diesem Verfahren bei 5-10%. Da die autologe Transplantation kein kuratives Potential enthält und zusätzlich zu einer erhöhten Rate an sekundären Neoplasien führt, ist deren Nutzen bei der Behandlung der CLL im Zeitalter der Immunchemotherapien fraglich (s. Tab. 7.6) [Dreger, Brand, Michallet 2007; Milligan et al. 2005].

Im Rahmen internationaler Studien wird derzeit eine Reihe neuer Substanzen und Antikörper in der Rezidivsituation der CLL untersucht. Erste vielversprechende Ergebnisse aus einer monozentrischen Studie liegen zu dem antiangiogenetisch und immunmodulatorisch wirkenden Lenalidomid vor [Moreno et al. 2005]. Eine weitere interessante und effektive Substanz in der Behandlung der CLL stellt der Zellzyklus-Inhibitor Flavopiridol dar (s. Tab. 7.6), auf den insbesondere auch Patienten mit einer 17p-Deletion in der Rezidivsituation noch ansprechen [Byrd et al. 2007; Chanan-Khan et al. 2006].

7.7.4 Besonderheiten der Therapiedurchführung

Die bereits aufgrund der Krankheit an sich bestehende Immunsuppression wird durch die Chemotherapie der CLL noch verstärkt, wodurch mit einer erhöhten Inzidenz an Infekten zu rechnen ist. So ist die Hauptnebenwirkung von Fludarabin die Myelosuppression mit Neutropenie und Lymphopenie, die v.a. die CD4-positiven T-Zellen betrifft und sich bei der CLL nur verzögert zurückbildet. Daher wurden nach Fludarabin-Therapie v.a. in der Rezidivsituation gehäuft opportunistische Infekte wie Herpesinfektionen oder Listerieninfektionen beobachtet [Anaissie et al. 1998].

Im Vergleich dazu wurden nach Erstlinientherapie mit Fludarabin alleine oder nach Kombinationstherapien mit Fludarabin plus Cyclophosphamid und/oder Rituximab keine gehäuften Infektionen, insbesondere keine atypischen Infektionen beobachtet [Eichhorst et al. 2007]. Daher wird in der Erstlinientherapie mit Fludarabin oder Fludarabinkombinationen weder eine antibiotische noch eine virostatische oder antimykotische Infektionsprophylaxe empfohlen. Eine Ausnahme stellt der Fall einer prolongierten Neutropenie dar, bei der eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol indiziert ist. In Ausnahmefällen, z.B. bei rezidivierten Herpesinfektionen in der Vorgeschichte, kann eine virostatische Prophylaxe angebracht sein.

Prospektive Studien zum Einsatz von supportiven Therapien während der Behandlung mit fludarabinhaltigen Schemata existieren nicht. In einer retrospektiven Analyse mit einer historischen Kontrollgruppe zeigte sich, dass durch den Einsatz des Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) die Inzidenz der Myelosuppressionen und Pneumonien gesenkt werden konnte. In klinischen Studien wird der Einsatz von G-CSF nur bei Auftreten von Fieber während der Neutropenie-Phase empfohlen.

Der Antikörper Alemtuzumab bewirkt nicht nur eine B-Zell-, sondern auch eine T-Zell-Depletion, die zu erhöhten Infektionsraten mit einem hohen Anteil an Zytomegalie-Virus-Reaktivierungen (10-66%) führt. Daher ist während der Therapie mit Alemtuzumab und bis zur Regeneration der T-Zellen nach der Therapie eine prophylaktische supportive Therapie mit Cotrimoxazol sowie Famciclovir dringend zu empfehlen [O’Brien, Keating, Mocarski 2006].

In ca. 1-5% der Fälle tritt unter der Therapie eine Autoimmunzytopenie auf [Johnson et al. 1996]. Sehr selten kommt es unter der Fludarabin-Therapie zu einem Tumorlysesyndrom. Tumorlysesyndrome sind jedoch unter den deutlich effektiveren Kombinationstherapien insbesondere während des ersten Zyklus gelegentlich beschrieben worden, sodass bei sehr hoher initialer Leukozytenzahl eine Prophylaxe mit ausreichender Wässerung und Verabreichung von Allopurinol sowie engmaschige Kontrolle der Nierenwerte empfohlen werden muss.

7.7.5 Zukünftige Entwicklungen

In den letzten Jahren hat sich das diagnostische und therapeutische Spektrum der CLL erheblich erweitert. Mithilfe prospektiver Studien muss die Bedeutung neuer Prognosefaktoren noch gesichert werden. Patienten im Stadium Binet A und mit Vorliegen ungünstiger Prognosefaktoren sollten nur im Rahmen von Studien behandelt werden. Körperlich fitte Patienten mit wenigen Begleiterkrankungen, jedoch ungünstigen Prognosefaktoren sollten aggressiveren Therapien zugeführt werden. Durch den Einsatz monoklonaler Antikörper und die zunehmenden Erfahrungen mit der allogenen Stammzelltransplantation stehen neue Therapieoptionen zur Verfügung, deren Stellenwert in der Behandlungsstrategie der CLL erst noch gesichert werden muss. Darüber hinaus werden eine Reihe weiterer Antikörper, die bereits bei anderen Lymphomentitäten Erfolge gezeigt haben, auf ihre Wirksamkeit bei der CLL untersucht, wie z.B. Ofatumumab oder GA-101 [Hagenbeek et al. 2008; Osterborg et al. 2008; Robak 2008]. Aus diesem Grund sollte jeder Patient mit einer CLL innerhalb von Studien behandelt werden, um die bestmögliche komorbiditäts- und risikoadaptierte Therapie im Rahmen von Studienprotokollen zu evaluieren. Nur durch eine systematische Behandlung in Studien kann eine Optimierung der Therapie mit längerem progressionsfreiem Überleben sowie längerem Gesamtüberleben und besserer Lebensqualität erreicht werden.

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