Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4 Differenzialdiagnosen, Stadieneinteilung, Remission: 4.1 Differenzialdiagnosen

Autor/en: Hartmut Goldschmidt
Letzte Änderung: 30.06.2011

Das multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung, welche durch die Akkumulation neoplastischer Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Die klonalen Plasmazellen proliferieren im Knochenmark und führen oft zu einer Skelettdestruktion, Osteopenie und/oder pathologischen Frakturen, Blutbildveränderungen und Nierenfunktionsbeeinträchtigungen. Das MM muss bei einem oder mehreren der folgenden Symptome oder Befunde in die Differenzialdiagnose einbezogen werden:

  • Knochenschmerzen mit lytischen Läsionen des Knochens in der Bildgebung
  • Erhöhtes Gesamteiweiß und/oder Nachweis von monoklonalem Protein im Serum
  • Hyperkalzämie
  • Akutes Nierenversagen

Bei dem Auftreten dieser Symptome sollte eine zielgerichtete Diagnostik durchgeführt werden, da eine Diagnoseverzögerung zu einer schlechteren Prognose führen kann [Kariyawasan et al. 2007]. Knochenschmerzen, erhöhte BSG und Anämie sind eine typische Trias von Symptomen, die dazu führen sollte, dass ein MM ausgeschlossen wird. Das MM von anderen Erkrankungen abzugrenzen ist wichtig, um die krankheitsspezifische Prognose zu bestimmen und eine entitätsspezifische Behandlung festlegen zu können.

Typische Symptome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind in Tabelle 4.1 aufgeführt.

Tab. 4.1: Klinische Zeichen und Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose von 1700 konsekutiv untersuchten Patienten mit MM an der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der Universität Heidelberg im Zeitraum 1992-2008;Mehrfachnennungen möglich

Klinisches Zeichen bzw. Symptom

Patienten (%)

Knochenschmerzen inkl. Frakturen

65

Anämie

48

Frakturen, die einer orthopädischen oder chirurgischen Therapie bedurften

10

Schwere bakterielle Infektionen

5

Zentralnervöse Symptome

3

Periphere Neuropathie

3

Urämie

3

Verstärkte Blutungsneigung

3

Herpes zoster

2

Fieber als B-Symptom

1

Ödeme

1

Diagnose infolge einer Routineuntersuchung

25

Die Differenzialdiagnostik der monoklonalen Gammopathien umfasst die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), das solitäre Plasmozytom, das Smoldering multiple myeloma, das (symptomatische) MM, die Plasmazellenleukämie, das lymphoplasmozytoide Lymphom (Morbus Waldenström) sowie die AL-Amyloidose. Beim lymphoplasmozytoiden Lymphom ist in der Serumelektrophorese typischerweise eine monoklonale IgM-Vermehrung nachweisbar. Im Gegensatz zum MM sind Vergrößerungen von Milz, Leber und/oder Lymphknoten häufig. Osteolysen gehören nicht zum Krankheitsbild des lymphoplasmozytoiden Lymphoms. Weitere Erkrankungen, bei denen gehäuft ein monoklonales Protein nachweisbar ist, sind andere B-Zell-Lymphome, z.B. die chronisch lymphatische Leukämie.

Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz ist durch die Proliferation eines Plasmazellklons charakterisiert. Zeichen einer Endorganschädigung (wie Hyperkalzämie, Nierenfunktionsverschlechterung, Anämie oder Knochendestruktion) fehlen. Die Konzentration des monoklonalen Proteins und der Anteil der monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark sind als relativ gering einzuschätzen. In großen Institutionen beträgt der Anteil der monoklonalen Gammopathien unklarer Signifikanz mehr als 50% der neu diagnostizierten plasmazellulären Dyskrasien. Laut der Definition der Gammopathien unklarer Signifikanz ist das Serumprotein geringer als 30 g/l. Es findet sich nur eine geringe Menge von M-Proteinen im Urin und im Knochenmark dürfen nicht mehr als 10% Plasmazellen nachgewiesen werden [International Myeloma Working Group 2003]. Die typischen Endorganschädigungen wie Hyperkalziämie, Reduktion der Nierenfunktion, Anämie, diffuse Osteopenie oder Knochenläsionen sind nicht nachweisbar oder dürfen nicht durch die Gammopathie bedingt sein. Das M-Protein wird meistens zufällig bei einer Laboruntersuchung entdeckt. Ursächlich für die initiale erweiterte Labordiagnostik ist oft eine erhöhte BSG. In der Erstbeschreibung von Jan Gösta Waldenström [Waldenström 1944] wurde diese Erkrankung als essenzielle Hypergammaglobulinämie dargestellt. Diese Auffälligkeit wurde als gutartig eingeordnet und deshalb auch als "benigne monoklonale Gammopathie" bezeichnet. Die Häufigkeit der monoklonalen Gammopathie nimmt mit zunehmendem Lebensalter zu. Die Inzidenz des Nachweises eines M-Proteins beträgt ca. 1% bei Personen über dem 50. Lebensalter. Bei Personen älter als 70 Jahre nimmt die Häufigkeit der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz auf 3% zu. Die Ursache der MGUS ist nicht bekannt. Bei der Analyse der M-Proteinverteilung zeigte sich in der Auswertung der Mayo-Klinik, dass das monoklonale IgG mit 73% am häufigsten auftritt. Es folgen IgA mit 11%, IgM mit 14% und der biklonale M-Gradient bei 2% der Patienten [Kyle et al. 2003a]. Die Wahrscheinlichkeit einer malignen Transformation in ein MM oder eine andere maligne B-Zell-Erkrankung ist bei den Nicht-IgG-Formen der MGUS größer. Weitere Risikofaktoren für eine solche Transformation sind die Höhe des M-Gradienten, der Prozentsatz der malignen Plasmazellen im Knochenmark und ein pathologisches κ/λ-Verhältnis im Test auf freie Leichtketten. Bei Niedrigrisiko-Patienten liegt die Transformationsrate bei ca. 0,5% pro Jahr. Bei Hochrisiko-Patienten steigt dieses Transformationsrisiko auf über 3%. Zytogenetische Untersuchungen zeigen, dass bei den monoklonalen Plasmazellen chromosomale Aberrationen ähnlich wie beim MM gefunden werden. Der Nachweis von chromosomalen Aberrationen wie Deletion 13q, Translokation (4;14) und 17p-Deletion sind noch nicht ausreichend in ihrer Prognose bei der MGUS beschrieben. Keinesfalls sind diese zytogenetisch "schlechten Prognosefaktoren" beim MM eine Behandlungsindikation bei der MGUS. Die Angiogenese bei der monoklonalen Gammopathie ist erhöht. Jüngste Untersuchungen zeigen, dass dem MM immer eine Gammopathie vorausgeht [Landgren et al. 2009]. Die Differenzialdiagnose des MM in Abgrenzung von der Gammopathie unklarer Signifikanz ist in Tabelle 4.2 dargestellt.

Tab. 4.2: Diagnosekriterien der International Myeloma Working Group für das symptomatische MM, das "smoldering" MM und die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) [International Myeloma Working Group 2003]

 

MGUS

"Smoldering" MM

Symptomatisches MM (behandlungspflichtig)

Monoklonales Protein

< 30 g/l im Serum

>/= 30 g/l im Serum, geringe Mengen (<1 g/24h)
im Urin möglich

Vorhanden im Serum und/oder Urin

 

und 

und/oder 

und/oder 

Prozentualer Anteil der monoklonalen Plasma-
zellen im Knochenmark

< 10%

>/= 10%

> 10% oder Plasmozytom

 

und 

und 

und 

Organschädigung nach CRAB-Kriterien (s.u.)

Keine

Keine

Organschädigung liegt vor

Eine Myelomerkrankung ist behandlungspflichtig, wenn mindestens eines der
CRAB-Kriterien erfüllt ist. Es gilt folgende Definition:
C = Kalziumkonzentration im Serum > 10,5 mg/dl
R = Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl)
A = Anämie (Hämoglobinkonzentration < 10 g/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert
B = Knochenerkrankung (Osteolysen und/oder Osteoporose)

Besondere Formen des multiplen Myeloms sind:

  • Asekretorisches MM: Bei dem asekretorischen MM findet sich eine negative Immunfixation im Serum und im Urin. Die Befunde der Projektionsradiografie und der Knochenmarkzytologie sowie -histologie sind jedoch typisch für ein MM. Diese Form des MM wird meist in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert, da die übliche serologische und Urindiagnostik unauffällig ist [Bladé, Kyle 1999]. Dank der Einführung des Tests zur Bestimmung der freien Leichtketten gelingt es bei mehr als 50% der Patienten mit einem "asekretorischen MM" ein pathologisches κ/λ-Verhältnis nachzuweisen. Dieser Befund zeigt, dass mehr als 50% der "asekretorischen MM" als hyposekretorisch einzustufen sind. Ein pathologischer Quotient der freien Leichtketten kann zum Therapie-Monitoring genutzt werden [Shaw 2006; Drayson et al. 2001].
  • Leukämisches MM (Plasmazellenleukämie): Plasmazellenleukämien sind mit einem relativen Anteil von 2-4% der plasmazellulären Erkrankungen selten. Sind im peripheren Blutausstrich mehr als 20% der peripheren kernhaltigen Zellen Plasmazellen oder überschreitet die Zahl der Plasmazellen den Wert von 2 × 109/l, dann gilt die Diagnose als gesichert [Bladé, Kyle 1999]. Die Zahl der Patientenzusammenstellungen ist erwartungsgemäß klein. Osteolysen sind bei der Mehrzahl der Patienten nachweisbar. Hepato- und Splenomegalie werden bei 30% der Patienten beschrieben [Costello et al. 2001]. Eine Anämie ist häufig. Die Prognose der Plasmazellenleukämie ist als schlecht einzustufen.
  • Sklerosierendes MM (POEMS-Syndrom): Das POEMS-Syndrom ist sehr häufig mit einem Myelom assoziiert, das durch osteosklerotische Knochenveränderungen gekennzeichnet ist. Neben der osteosklerotischen Knochenmanifestation finden sich eine Polyneuropathie, eine Organvergrößerung, endokrinologische Auffälligkeiten, ein M-Gradient und Hautveränderungen. Das POEMS-Syndrom tritt bei jüngeren Männern gehäuft auf. Am höchsten ist die Inzidenz ist in der 5. Dekade. Die M-Proteinkonzentration im Serum ist meist gering. In der Knochenmarkuntersuchung findet man meist weniger als 5% Plasmazellen. Insgesamt ist der Verlauf als relativ gutartig einzuschätzen. Die neurologischen Manifestationen sind oft krankheitsdominant, wobei die periphere Neuropathie im Allgemeinen sensomotorischer Natur ist. Die Genese des POEMS-Syndroms ist noch nicht ausreichend geklärt [Dispenzieri 2007].
  • Primäres ZNS-Myelom: Beim primären ZNS-Myelom handelt es sich um eine sehr seltene Krankheitsmanifestation. Neben der Erhöhung der Plasmazellzahl im Liquor ist ein monoklonales Protein im Liquor nachzuweisen. Zusätzlich sollten zytogenetische Aberrationen in den Plasmazellen des Liquors gefunden werden [Chamberlain, Glantz 2008].
  • Multiples extramedulläres Myelom: Bei dem multiplen extramedullären Myelom handelt es sich ebenfalls um eine seltene Form des MM. Primär wird meist die Haut befallen. Treten multiple Manifestationen auf, ist die Prognose als ungünstig einzuschätzen [Varettoni et al. 2009].
Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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