Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Phase-IB/II-Studie von Nivolumab in Kombination mit Azacytidin (AZA) bei Patienten mit rezidivierter akuter myeloischer Leukämie (AML)

Titel des Originals:

Phase IB/II Study of Nivolumab in Combination with Azacytidine (AZA) in Patients (pts) with Relapsed Acute Myeloid Leukemia (AML)

Abstract-Nr.:

763

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 763

Autor/en:

Naval Daver, 1, Sreyashi Basu, PhD2*, Guillermo Garcia-Manero, MD1, Jorge E. Cortes, MD1, Farhad Ravandi, MD1, Elias J. Jabbour, MD1, Stephany Hendrickson, RN1*, Sherry Pierce, BSN, BA1*, Jing Ning, PHD3*, Marina Konopleva, MD, PhD1, Michael Andreeff, MD, PhD4, Steven M. Kornblau, MD5, Naveen Pemmaraju, MD1, Carlos E Bueso-Ramos, MD, PhD6, Jorge Blando, DVM2*, Juliana Elisa Hidalgo Lopez, MD6, James Allison, PhD2*, Hagop M. Kantarjian, MD1 and Padmanee Sharma, MD, PhD2*

Institution/en:

1Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2Immunotherapy Platform, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 3Dept of Biostatistics, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 4Section of Molecular Hematology and Therapy, Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston; 5Section of Molecular Hematology and Therapy, Department of Leukemia, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; 6Department of Hematopathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Zusammenfassung des Berichts

Die Kombination von Nivolumab und AZA war tolerabel bei ermutigender, dauerhafter Ansprechrate bei rezidivierten AML-Patienten. Immungertriggerte Nebenwirkungen traten auf, adäquat behandelbar bei frühzeitigem Erkennen und Einsatz von systemischen Kortikosteroiden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

  • Die Blockade von PD-1/PD-L1-Signalwegen verbessert das antileukämische Ansprechen durch die Freisetzung von T-Zellen in Maus-Modellen der AML [Zhang L 2009].
  • PD-1-positive CD8-T-Zellen sind im Knochenmark von AML-Patienten vermehrt [Daver N 2016].
  • PD1-Inhibition allein zeigte bei der AML nur geringe Aktivität: -> Notwendigkeit einer effektiven Kombinationstherapie.
  • Azacytidin (AZA) führt zur Hochregulation von PD-1 und PD-L1 bei der AML, was sekundär zur Resistenz gegenüber AZA führt [Yang H 2013].
  • Der PD-1-Inhibitor Nivolumab könnte dies blockieren.

Fragestellung der Studie

Evaluation der Sicherheit, Verträglichkeit und antileukämischen Aktivität von Nivolumab in Kombination mit AZA.

Art der Studie

Klinische Phase-IB/II-Studie (Dosisfindung, Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit)

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Patienten: refraktäre AML; adäquater ECOG und Organfunktion.
  • Therapie: AZA 75mg/m2 d1-7 + Nivolumab 3mg/kg am Tag 1 und 14, Wiederholung ~4-5 Wochen (unbegrenzt), getestet für DLT bei 6 Patienten.
  • DLT:  n=1/6: Grad-3-Pneumonitis => eingesetzte Phase-II-Dosis; n=45 weitere Patienten wurden gemäß dieser Dosierung behandelt.
  • Evaluation des Ansprechens: nach 3 Therapie-Zyklen.

Ergebnisse, Toxizität

Anzahl n=51 Patienten; medianes Alter 69 Jahre (45-90 Jahre); sekundäre AML: 55%; ungünstige Zytogenetik: 47%; mediane Anzahl an vorangegangenen Therapie-Regimen: 2 (1-7).

Molekulargenetik (NGS), bei n=51 Patienten:

  • DNMT3A: n=12
  • TP53: n=11
  • TET2: n=9
  • ASXL1: n=7
  • RAS: n=7

Therapieansprechen, bislang n=35 evaluierbare Patienten (n=16 <3 Therapiezyklen):

  • CR/CRi: n=6 (18%; 3 CR, 3 CRi)
  • Hämatologische Verbesserung: n=5 (15%)
  • KM-Blastenreduktion um 50%: n=9 (26%)
  • SD >6 Monate: n=3 (9%)
  • PD: n=12 (34%)
  • Mediane Anzahl an Zyklen bis Erreichen CR/CRi/HI: 3 (1-9)
  • 4- und 8-wöchige Mortalität: 0 und 6%
  • Medianes Gesamtüberleben: 9,3 Monate (1,8-14,3)

Nebenwirkungen/Toxizität:

  • Immungetriggerte Toxizitäten Grad 3/4 und Grad 2: n=7 (14%) und 6 (12%), n=8 Pneumonitis, n=2 Nephritis, n=2 Anstieg der Transaminasen, n=1 Exanthem.
  • Todesfall: n=1 (Pneumonitis/Epiglottitis).
  • In allen anderen 12 Fällen: rasches Ansprechen auf Kortikosteroide, anschließend Re-Exposition mit Nivolumab.
  • Zeit bis zum Auftreten der Toxizitäten: 4 Tage bis 3,5 Monate.
  • n=4 Patienten wurden nach allogener SZT behandelt, 1 Patient bekam eine GvHD der Haut und des Darms Grad 3.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

  • AZA und Nivolumab waren tolerabel bei ermutigender, dauerhafter Ansprechrate bei rezidivierten AML-Patienten mit ungünstigen Risikomerkmalen.
  • Immungetriggerte Nebenwirkungen traten auf, adäquat behandelbar bei frühzeitigem Erkennen und Einsatz von systemischen Kortikosteroiden.
  • In vorläufiger Analyse zeigten Patienten, die ansprachen, höhere Baseline-CD8+-T-Effektor-, niedrigere CD4-T-regulatorische- und höhere PD1+CD8/PD1+CD4+Foxp3+-Zellen.

Kommentar / Beurteilung

Die Kombination von Nivolumab und AZA scheint einer AZA-Monotherapie hinsichtlich des Überlebens (historische Kontrolldaten am MDACC) überlegen zu sein.
Erste Daten mit Ipilimumab weisen ebenfalls auf einen möglichen erfolgreichen Einsatz einer immunbasierten Therapie nach allogener SZT, u.a. bei der AML, hin [Davids MS 2016].
PD1-Inhibitoren scheinen damit nicht nur eine Rolle in der soliden Onkologie zu spielen (z.B. Pembrolizumab zur Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) und des fortgeschrittenen, nichtresezierbaren oder bereits metastasierten malignen Melanoms sowie bei Mikrosatelliten-instabilem Kolonkarzinom).


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg sowie Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg

Letzte Änderung:

14.12.2016


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Zhang L, Gajewski TF, Kline J.
    PD-1/PD-L1 interactions inhibit antitumor immune responses in a murine acute myeloid leukemia model.
    Blood. 2009 Aug 20;114(8):1545-52. PMID:19417208
    [Medline]


  • Daver N, et al.
    Defining the immune checkpoint landscape of acute myeloid leukemia (AML).
    American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2016, Abstract 3205.
    [Abstract online]


  • Yang H, Bueso-Ramos C, DiNardo C, Estecio MR, Davanlou M, Geng QR, Fang Z, Nguyen M, Pierce S, Wei Y, Parmar S, Cortes J, Kantarjian H, Garcia-Manero G.
    Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents.
    Leukemia. 2014 Jun;28(6):1280-8. PMID:24270737
    [Medline]


  • Davids MS, et al.
    Ipilimumab for Patients with Relapse after Allogeneic Transplantation.
    N Engl J Med. 2016;375(2):143-153. PMID:27410923
    [Medline]


  • Le DT, et al.
    PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency.
    J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA100); 2015 ASCO Annual Meeting
    [Abstract online]