Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax plus niedrigdosiertem Cytarabin bei unbehandelten Patienten ≥65 Jahre mit akuter myeloischer Leukämie

Titel des Originals:

Safety and Efficacy of Venetoclax Plus Low-Dose Cytarabine in Treatment-Naive Patients Aged ≥65 Years with Acute Myeloid Leukemia

Abstract-Nr.:

102

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 102

Autor/en:

Andrew Wei, 1, Stephen A. Strickland2, Gail J. Roboz3, Jing-Zhou Hou4, Walter Fiedler, MD5, Tara L. Lin6, Giovanni Martinelli7, Roland B. Walter, MD, PHD8,9, Anoop Enjeti10, Kaffa Fakouhi11*, David E. Darden11*, Martin Dunbar11*, Ming Zhu11*, Suresh Agarwal11*, Ahmed H. Salem11, Mack Mabry11* and John Hayslip11*

Institution/en:

1The Australian Centre for Blood Diseases, Alfred Hospital and Monash University, Melbourne, Australia; 2Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; 3Division of Hematology and Oncology, Weill Cornell Medicine and The New York Presbyterian Hospital, New York, NY; 4University of Pittsburgh Medical Center, UPMC CancerCenter, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; 5University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; 6University of Kansas Cancer Center, Kansas City, KS; 7Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine, University of Bologna, Bologna, Italy; 8Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; 9University of Washington, Seattle; 10Dept. of Haematology, Hunter Haematology Research Group, Calvary Mater Hospital Newcastle, Waratah, Australia; 11AbbVie Inc., North Chicago, IL

Zusammenfassung des Berichts

Deutlich besseres Überleben bei älteren unbehandelten AML-Patienten durch Venetoclax plus Low-dose-Cytarabin. Remissionen wurden in der Mehrzahl der Patienten erreicht. Medianes Überleben ist bislang nicht erreicht.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

  • Moderate Wirksamkeit von Low-dose-Cytarabin (LDAC) bei älteren AML-Patienten (≥65 Jahre), die nicht für eine intensive Standardinduktionstherapie in Frage kommen, in zahlreichen Studien nachgewiesen (CR/CRi-Raten von 10-26%).
  • Venetoclax (ABT-199), ein selektiver BCL-2-Inhibitor, zeigte als Monotherapie Aktivität bei Patienten mit rezdivierter/refraktärer AML [Konopleva M 2014].
  • Basierend auf einer Phase-II-Studie in Kombination mit LDAC ermittelte maximal tolerierbare Dosis von Venetoclax: 600 mg täglich [Lin TL 2016].

Fragestellung der Studie

Ziel: Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweis von Venetoclax plus LDAC

Art der Studie

Klinische Phase-I/II-Studie (ClinicalTrals.gov: NCT02287233)

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Einschlusskriterien:

  • ECOG: 0-2
  • Ungeeignet für intensive Chemotherapie
  • Adäquate Nieren- und Leberfunktion

Ausschlusskriterien:

  • Vorbehandlung mit Cytarabin im Rahmen einer myeloischen Erkrankung
  • APL
  • ZNS-Befall

Kohorte:

  • n=20 Patienten (Eskalationsphase: n=8; Expansionsphase: n=12)
  • Medianes Alter: 74 Jahre (66-87 Jahre)
  • n=8/20 (40%) Patienten hatten eine vorherige hämatologische Erkrankung


Behandlung:

  • 1. Zyklus: Venetoclax 600 mg 1x tgl., oral, Tag 2-28.
  • In allen weiteren Zyklen an den Tagen 1-28.
  • 5-tägige Eindosierung von Venetoclax bis 600 mg.
  • LDAC 20 mg/m2 s.c. tgl. an den Tagen 1-10 à 28-Tage-Zyklus.
  • Zur Verhinderung eines potentiellen Tumorlyse-Syndroms wurden alle Patienten hospitalisiert und erhielten 48h vor Beginn und währen des 1. Zyklus der Behandlung mit Venetoclax eine Prophylaxe.

Ergebnisse, Toxizität

Mediane Dauer der Venetoclax-Behandlung: 147,5 Tage (8-455 Tage).

Pharmakokinetik:

  • Venetoclax-Wirkspiegel Z1D10 (mit LDAC) vs. Z1D18 (Venetoclax mono) waren vergleichbar.
  • Kein Einfluss von Venetoclax auf den LDAC-Wirkspiegel.

Ansprechen:

  • Objektives Ansprechen: n=15/20 (75%) Patienten (CR+CRi+PR);
  • davon CR-CRi: n=14/20 (70%), alle ohne vorangegeangene MPN.
  • Bei n=16/19 (84%) Patienten <5% KM-Blasten.
  • Gesamtüberleben nach 12 Monaten: 74,7%;
  • bei Patienten, die ansprachen (n=15): 86,7%.
  • Mediane Dauer bis zum besten Ansprechen: 30 Tage (23-169 Tage).
  • Nur 2/14 Patienten, die eine CR/CRi erreicht hatten, verstarben (Progress der Erkrankung, n=1; akutes Leberversagen, n=1).

Toxizität Grad 3/4:

  • Hauptsächlich Infektionen (35%) sowie febrile Neutropenie, Pneumonie und Sepsis (jeweils 10%).
  • Keine dosislimitierende Toxizität.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

  • Venetoclax 600 mg/tgl. plus LDAC zeigte akzeptable Sicherheits- und Pharmakokinetikprofile bei älteren unbehandelten AML-Patients (≥65 Jahre), die für eine intensive Anthracyclin-basierte Induktionstherapie nicht in Frage kommen
  • Remissionen wurden in der Mehrzahl der Patienten erreicht.
  • Medianes Gesamtüberleben ist bislang nicht erreicht.
  • Ein deutlich besseres Überleben wurde bei Patienten, die ansprachen, erzielt, was wahrscheinlich auf die Wirksamkeit der Kombination von Venetoclax plus LDAC zurückzuführen ist.

Kommentar / Beurteilung

Vielversprechende Daten zur Kombination von Venetoclax mit Low-dose-Cytarabin bei der AML.
Am 08.02.2016 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Venetoclax in Kombination mit demethylierenden Substanzen für die Behandlung von Patienten mit unbehandelter AML, die keine Standardtherapie bekommen können, Breakthrough-Status verliehen.
Seit April 2016 ist Venetoclax zur Behandlung bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten mit einer 17p-Deletion, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, durch die FDA und seit 08.12.2016 in der EU zugelassen.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg sowie Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg

Letzte Änderung:

14.12.2016


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Lin TL, et al.
    Phase Ib/2 study of venetoclax with low-dose cytarabine in treatment-naive patients age > 65 with acute myelogenous leukemia.
    J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 7007); 2016 ASCO Annual Meeting
    [Abstract online]


  • Konopleva M, et al.
    A Phase 2 Study of ABT-199 (GDC-0199) in Patients with Acute Myelogenous Leukemia (AML).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract 118
    [Abstract online]