Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Crenolanib, ein Typ-I-FLT3-TKI, kann sicher mit Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie kombiniert werden und zeigt bei Patienten mit einer neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie und einer FLT3-Mutation hohe Ansprechraten

Titel des Originals:

Crenolanib, a Type I FLT3 TKI, Can be Safely Combined with Cytarabine and Anthracycline Induction Chemotherapy and Results in High Response Rates in Patients with Newly Diagnosed FLT3 Mutant Acute Myeloid Leukemia (AML)

Abstract-Nr.:

1071

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 1071

Autor/en:

Eunice S. Wang, MD1, Richard M. Stone, MD2, Martin S. Tallman, MD3*, Roland B. Walter, MD, PHD4, John R. Eckardt, MD5 and Robert Collins6

Institution/en:

1Department of Medicine, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; 2Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 3Leukemia Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 4Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; 5Arog Pharmaceuticals Inc., Dallas, TX; 6University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX

Zusammenfassung des Berichts

Gute Verträglichkeit von Crenolanib in Kombination mit intensiver Chemotherapie / allogener Stammzelltransplantation. Hohe CR-Rate bereits nach der 1. Induktion (88%, n=22/25) mit einer Gesamt-CR/CRi-Rate von 96%, bislang ohne Nachweis von Rezidiven bei Patienten unter 60 Jahren.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Crenolanib ist ein oraler Typ-I -FLT3-Tyrosikinaseinhibitor (TKI), der sowohl FLT3-ITD- und FLT3-TKD-Mutationen (D835, N841, etc) inhibiert. Crenolanib hat eine Halbwertszeit von 6-8 Stunden und akkumuliert bei wiederholter Dosierung nicht. Keine Inhibition von cKIT durch klinisch erreichbare Konzentrationen, wodurch potenziell eine komplette Rekonstitution des Blutbildes möglich ist, auch wenn Crenolanib mit myelosuppressiver Chemotherapie kombiniert wird.

Fragestellung der Studie

Evaluation der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Crenolanib in Kombination mit der Standardinduktionstherapie bei Patienten mit einer neudiagnostizierten, FLT3-mutierten AML.

Art der Studie

Offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Einschlusskriterien:

  • neudiagnostizierte AML, FLT3-mutiert (entweder ITD und/oder TKD Mutation)
  • ≥18 Jahre, keine obere Altersbeschränkung

Behandlung:

  • Induktionstherapie:
    Standard 7+3 mit Cytarabin 100 mg/m2/Tag für 7 Tage und entweder Daunorubicin (<60 Jahre: 90 mg/m2; ≥60 Jahre: 60 mg/m2) oder Idarubicin 12 mg/m2 für 3 Tage. Crenolanib 100 mg 3x täglich ab Tag 9 bis 72 Stunden vor Beginn der nächsten Chemotherapie.
  • Re-Induktion:
    Erlaubt bei Patienten mit inadäquater Zytoreduktion der Leukämie Konsolidierung: bis zu 4 Zyklen, bestehend aus 6 Dosen von altersadaptiertem Hochdosis-Cytarabin (HiDAC): <60Jahre 3 g/m2; ≥60Jahre 1 g/m2), Beginn mit Crenolanib ab Tag 7
  • Allogene Stammzelltransplantation (SZT): möglich für geeignete Patienten.
  • Erhaltungstherapie:
    Crenolanib für 1 Jahr nach HiDAC oder allogener SZT.

Ergebnisse, Toxizität

Patienten:

  • n=26 (14 Frauen, 12 Männer)
  • medianes Alter: 55 Jahre (22-74 Jahre); n=9 (35%) Patienten ≥60 Jahre
  • bei n=5 Patienten initialer Leukozytenwert >100.000/μL
  • AML aus MDS/MPN: n=3

Mutationsanalysen:

  • Nachweis einer FLT3-ITD: n=19
  • Nachweis einer FLT3-D835: n=3
  • Nachweis einer FLT3- und NPM1-Mutation: n=15 (60%)
  • Nachweis einer FLT3- und DNMT3A-Mutation: n=11 (52%)

Behandlung:

  • Induktion mit Cytarabin + Daunorubicin: n=18 (69%; n=10 mit 90 mg/m², n=8 mit 60 mg/m²)
  • n=8 (31%) erhielten Cytarabin + Idarubicin
  • Konsolidierung mit HiDAC und Crenolanib: bei n=16 Patienten (davon 10 Patienten< 60J; 6 Patienten ? 60J; insgesamt 26 Zyklen)
  • allogene SZT: bei in=12 (46%)

Toxizität:

Gute Verträglichkeit von Crenolanib in Kombination mit Chemotherapie: Dosisreduktion nur bei n=6 Patienten erforderlich (periorbitale Ödeme: n=2, verzögerte Blutbildrekonstitution: n=1, erhöhte Leberenzyme: n=1, Übelkeit: n=1, Exanthem: n=1)

Ansprechen:

  • Erreichen einer CR nach der 1. Induktion: 88% (n=22/25)
  • Gesamt-CR/CRi-Rate: 96%  
  • Mediane Nachbeobachtungszeit: 6 Monate
  • Rezidive: bei n=3 (alle >60 Jahre)

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Crenolanib, ein Typ-I-Pan-FLT3-TKI, kann sicher in voller Dosis mit Cytarabin/Daunorubicin- oder Cytarabin/Idarubicin-Induktions- und HiDAC-Konsolidierungstherapie bei neu diagnostizierter AML kombiniert werden. Eine hohe CR-Rate von 88% mit kompletter Rekonstitution konnte nach dem 1. Induktionszyklus erreicht werden mit einer Gesamt-CR/CRi-Rate von 96%. HiDAC-Konsolidierung und allogene Stammzelltransplantation konnten planmäßig durchgeführt werden.
Vielversprechende antileukämische Aktivität, bislang ohne Nachweis eines Rezidives bei FLT3-mutierten AML-Patienten unter 60 Jahren. Die Rekrutierung im Rahmen der Studie dauert derzeit noch an.

Kommentar / Beurteilung

Sehr ermutigende Ergebnisse bei erwachsenen Patienten mit FLT3-mutierter AML. Im Vergleich zur CALGB10603-/Ratify-Studie höhere Ansprechraten durch Crenolanib in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei guter Verträglichkeit. FLT3-TKD-Mutationen werden ebenfalls inhibiert, bislang keine Rezidive bei jüngeren, erwachsenen Patienten (<60 Jahre). Die Langzeitergebnisse und der Vergleich der Wirksamkeit mit Midostaurin plus intensive Chemotherapie / allogene Stammzelltransplantation bleiben abzuwarten.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

31.12.2016


Ergänzende Informationen:

A Safety and Tolerability Trial of Crenolanib and Chemotherapy With Cytarabine and Anthracyclines in Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia With FLT3 Activating Mutations

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Ohanian M, et al.
    Efficacy of a Type I FLT3 Inhibitor, Crenolanib, with Idarubicin and High-Dose Ara-C in Multiply Relapsed/Refractory FLT3+ AML.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 2744
    [Abstract online]


  • Stone RM, Mandrekar S, Danford BL, et al.
    The multi-kinase inhibitor midostaurin prolongs survival compared with placebo in combination with daunorubicin/cytarabine induction, high-dose cytarabine consolidation, and as maintenance therapy in newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) patients age 18-60 with FLT3 mutations: an international prospective randomized placebo-controlled double-blind trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 6
    [Abstract online]


  • Galanis A, Ma H, Rajkhowa T, et al.
    Crenolanib is a potent inhibitor of FLT3 with activity against resistance-conferring point mutants.
    Blood. 2014;123(1):94-100. PMID:24227820
    [Medline]