Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Eine randomisierte Phase-II-Studie mit niedrig-dosiertem Ara-C (LDAC) mit oder ohne Glasdegib (PF-04449913) bei unbehandelten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom (Hochrisiko)

Titel des Originals:

A Phase 2 Randomized Study of Low Dose Ara-C with or without Glasdegib (PF-04449913) in Untreated Patients with Acute Myeloid Leukemia or High-Risk Myelodysplastic Syndrome

Abstract-Nr.:

99

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 99

Autor/en:

Jorge E. Cortes, MD1, Florian H. Heidel, MD2, Michael Heuser, MD3, Walter Fiedler, MD4, B. Douglas Smith, MD5, Tadeusz Robak, MD6, Pau Montesinos Fernandez, MD7*, Weidong Wendy Ma, PhD8*, M. Naveed Shaik, PhD9*, Mirjana Zeremski, MD9*, Ashleigh O'Connell10* and Geoffrey Chan, MD10*

Institution/en:

1University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2Department for Hematology/Oncology, Center of Internal Medicine, Otto-von-Guericke University Medical Center, Magdeburg, Germany; 3Hannover Medical School, Hannover, Germany; 4Hubertus Wald University Cancer Center Department of Oncology and Hematology, University Medical Center Eppendorf, Hamburg, Germany; 5Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; 6Department of Hematology, Medical University of Lodz and Copernicus Memorial Hospital, Lodz, Poland; 7Hospital Universitario La Fe, València, Spain; 8Pfizer Oncology, New York, NY; 9Pfizer Oncology, La Jolla, CA; 10Pfizer Oncology, Collegeville, PA

Zusammenfassung des Berichts

Die zusätzliche Gabe von Glasdegib zu LDAC bei AML- und Hochrisiko-MDS-Patienten verbessert das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Therapie mit LDAC.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

  • Der Hedgehog-Signalweg (HhP) ist bei Leukämien und dem myelodysplastischen Syndrom (MDS) aberrant aktiviert und begünstigt den Erhalt der Tumorstammzelle.
  • Die Inhibition von HhP reduziert leukämische Stammzellen.
  • Glasdegib ist ein potenter, selektiver, oraler HhP-Inhibitor mit Aktivität in präklinischen und klinischen Studien.
  • Der Zusatz von Glasdegib zur Standard-Chemotherapie (CT) hat ein akzeptables Sicherheitsprofil und scheint beim MDS und der AML wirksam zu sein.

Fragestellung der Studie

Evaluation der Sicherheit und Wirksamkeit; primärer Endpunkt: Gesamtüberleben.

Art der Studie

Randomisierte Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Einschluss von unbehandelten AML- oder Hochrisiko-MDS-Patienten, nicht geeignet für intensive Chemotherapie.
  • Behandlung: 2:1-Randomisation in a) Low-Dose-Cytarabin (LDAC) 20 mg s.c. 2x/Tag x10 Tage, Wiederholung 28 Tage plus oral Glasdegib 100 mg tgl. oder in b) nur LDAC. Behandlungsdauer: solange ein klinischer Benefit vorhanden war.
  • Finale Analyse: nach Rekrutierungsende (10/2015) und mind. 92 Ereignissen für das Gesamtüberleben.

Ergebnisse, Toxizität

Randomisation: n=132 Patienten bis 04/2016 (n=116 AML, n=16 MDS).
Demographische und Basis-Charakteristika: vergleichbar in den beiden Armen (medianes Alter, zytogenetisches Risiko, Diagnose).

Behandlung und Follow-up:

  • LDAC + Glasdegib: 84 Patienten.
  • LDAC: 41 Patienten.
  • 7 randomisierte Patienten wurden nicht behandelt.
  • 12 Patienten befanden sich noch im Glasdegib-Arm in Behandlung, 25 waren im Follow-up.
  • 1 Patient war noch im LDAC-Arm in Behandlung und 5 im Follow-up.
  • Mediane Behandlungsdauer bei LDAC + Glasdegib 83 Tage, bei LDAC 47 Tage.
  • Medianes Follow-up: bei LDAC + Glasdegib 14,3 Monate, bei LDAC 12,4 Monate.

Ansprechen:

  Glasdegib+LDAC LDAC p-Wert Hazard-Ratio
Komplettremission (CR) n=17 (15%) n=1 (2,3%) 0,0142  
Medianes Gesamtüberleben (OS) 8,3 Monate 4,9 Monate 0,002 0,511
Medianes OS bei AML 8,3 Monate 4,3 Monate 0,0004 0,462
Medianes OS nach zyogenetischem Profil:
Niedriges / intermediäres Risiko 12,2 Monate 6,0 Monate 0,0035 0,464
Hohes Risiko 4,4 Monate 2,3 Monate 0,04 0,575

Nebenwirkungen:

  • Zytopenien and gastrointestinale Toxizitäten waren häufiger bei LDAC + Glasdegib.
  • HhP-assoziierte Nebenwirkungen im Glasdegib-Arm: Dysgeusie (23,8%), Muskelspasmen (20,2%) und Alopzie (10,7%).
  • QTcF-Verlängerung Grad 2-4 war häufiger im LDAC-Arm.
  • Schwerwiegende Nebenwirkungen einer febrilen Neutropenie traten im Glasdegib-Arm häufiger auf, die Sepsis-Rate war jedoch geringer und Rate an Pneumonien waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
  • Häufigste Todesursache: Progress der Erkrankung in beiden Behandlungsarmen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

  • Die zusätzliche Gabe von Glasdegib zu LDAC bei AML- und Hochrisiko-MDS-Patienten verbessert das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Therapie mit LDAC.
  • Diese Verbesserung war in allen Subguppen nachweisbar, insbesondere jedoch bei Patienten mit niedrigem/intermediärem Risiko.
  • Die Behandlung war mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil assoziiert.
  • Die zusätzliche Gabe von Glasdegib zu LDAC scheint eine Behandlungsoption bei AML- oder MDS-Patienten mit hohem Risiko zu sein.

Kommentar / Beurteilung

Ermutigende Ergebnisse des oralen Smoothened-Inhibitors Glasdegib in Kombination mit niedrig-dosiertem Ara-C bei AML- und Hochrisiko-MDS-Patienten, die nicht für eine intensive Therapie in Frage kommen: Im Vergleich zur alleinigen Therapie mit niedrig-dosiertem Ara-C wird das Gesamtüberleben signifikant verbessert.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

31.12.2016


Ergänzende Informationen:

A Phase 1b/2 Study To Evaluate The Safety And Efficacy Of Pf-04449913, An Oral Hedgehog Inhibitor, In Combination With Intensive Chemotherapy, Low Dose Ara-c Or Decitabine In Patients With Acute Myeloid Leukemia Or High-risk Myelodysplastic Syndrome