Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Sotatercept (ACE-011) für mit myeloproliferativen Neoplasien assoziierter Myelofibrose und Anämie

Titel des Originals:

Phase-2 Study of Sotatercept (ACE-011) in Myeloproliferative Neoplasm-Associated Myelofibrosis and Anemia

Abstract-Nr.:

478

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 478

Autor/en:

Prithviraj Bose, MD1, Naval Daver, MD2, Elias J. Jabbour, MD1, Allison Pike, RN1*, Kate J Newberry, PhD1*, Lingsha Zhou3*, Sherry Pierce, BSN, BA1*, Xuemei Wang, MS4*, Hagop M. Kantarjian, MD1 and Srdan Verstovsek, MD, PhD1

Institution/en:

1Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2The University of Texas, M. D. Anderson Cancer Center, Leukemia, Houston, TX; 3MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 4Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Zusammenfassung des Berichts

Der Acitivin-Antagonist Sotatercept konnte in einer Phase-II-Studie bei 36% der Patienten mit Myelofibrose hinsichtlich Verbesserung der Anämie getestet werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Bei der MPN-assoziierten Myelofibose ist Anämie ein häufiges Symptom. Die Verwendung von gegenwärtigen Medikamenten wie Erythropoetin, Androgenen, Danazol, immunmodulierenden Substanzen oder Corticosteroiden führt zu unbefriedigenden Ergebnissen, so dass neue Ansätze erforderlich sind. Darüber hinaus führt auch Ruxolitinib, ein wichtiges Medikament in der Behandlung der Myelobribrose, selbst vorübergehend zur Anämie, so dass neue Therapieansätze erforderlich sind. Sotatercept ist konstruiert als Abfangmolekül für Aktivin, bestehend aus der extrazellulären Domäne des Aktivin-Rezeptors IIa (ActRIIa) gekoppelt mit der Fc-Domäne des Immunglobulin G1. Sotatercept bindet und sequestriert Liganden aus der Transforming-Growth-Factor beta (TGF-ß)-Superfamilie. Damit kann die Blockade der terminalen erythropoetischen Differenzierung aufgehoben werden. In einer Phase-II-Studie konnte Sotatercept die ineffektive Erythropoese bei ß-Thalassämie ebenso wie sein murines Ortholog RAP-011 die Erythropoese bei muriner Diamond-Blackfan-Anämie korrigieren. Aktuelle klinische Studien ergaben bei Niedrig-Risiko-myelodysplastischem Syndrom wie auch bei Chemotherapie-assoziierter Anämie vielversprechende Ergebnisse.

Fragestellung der Studie

Patienten mit MPN-assoziierter Myelofibrose (MF: primäre Myelofibrose, Post-Polyzythämie-Myelofibrose oder Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose) mit einem Spontan-Hämoglobin von unter 10 g/dl oder Transfusionsabhängigkeit wurden einer Therapie mit Sotatercept zugeführt. Primäre Endpunkte waren Ansprechen der Anämie und Sicherheit. Sekundäre Endpunkte beinhalteten die Zeit bis zum Ansprechen sowie die Dauer des Ansprechens. Anämie-Ansprechen ist zusammengesetzt aus Transfusionsunabhängigkeit oder nachhaltigem Spontananstieg des Hämoglobinwertes um 1,5 g/dl über 84 Tage unabhängig von Transfusionen.

Art der Studie

Aktuell laufende Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Sotatercept 0,75 oder 1 mg/kg subkutan alle 3 Wochen. Alle Patienten haben 5 Zyklen von Sotatercept erhalten, bevor sie für ein Ansprechen auswertbar waren.

Bislang sind 19 Patienten mit Post-ET-MF (n=4), primärer MF oder Post-PV-MF (n=15) behandelt worden. 12 Patienten waren transfusionsabhängig, 14 hatten bereits eine vorangegangene Therapie. Nach DIPSS waren 14 als intermediär-2 und 5 Patienten als Hochrisiko einzuordnen. 11 Patienten hatten eine Splenomegalie und 17 der Patienten eine Fibrose Grad 2 oder 3 im Knochenmark. 12 der Patienten erhielten eine Dosis von 0,75 mg/kg, 5 der Patienten eine Dosis von 1 mg/kg.

Ergebnisse, Toxizität

5 der 19 Patienten sind aus verschiedenen Gründen nicht auswertbar. Bei 5 der 14 auswertbaren Patienten konnte ein Ansprechen wie oben angegeben verzeichnet werden. Alle ansprechenden Patienten waren weiblich. Bei einer der ansprechenden Patienten kam es nach 9 Zyklen der Behandlung zu einem Therapieversagen.

Die meisten unerwünschten Ereignisse wurden als Grad 1 oder 2 aufgezeichnet. Bei einem Patienten mit einem scheinbaren Ansprechen wurde die Behandlung aufgrund einer arteriellen Hypertonie Grad 3 beendet, dieser Patient war somit am Ende auch nicht auswertbar. Viele Patienten berichteten über Beschwerden Grad 1 an der Injektionsstelle, Beschwerden in den Extremitäten, Myalgien und Knochenschmerzen. Es gab insgesamt 13 Therapieabbrüche, n=5 wegen fehlendem Therapieansprechen, n=2 wegen Progression der MF und allogener Stammzellentransplantation, jeweils einem wegen Transformation in eine AML, zurückgezogener Einwilligung, aufgrund eines medizinischen Grundes ohne Bezug zur Behandlung sowie arterieller Hypertonie.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Das Gesamtansprechen lag bei der vorgelegten Studie bei 36%. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nur Grad 1 und nur ein Ereignis Grad 3. Somit ist die Behandlung mit Sotatercept für diese Patientengruppe ein neuer Therapieansatz, der weitere klinische Studien nach sich ziehen wird. Aktuell wird das Medikament in einer zweiten Kohorte von Patienten getestet, die mit Ruxolitinib mehr als 6 Monate vorbehandelt worden sind.

Kommentar / Beurteilung

Die in die Studie eingeschlossene Patientenkohorte ist zum Zeitpunkt der Präsentation noch zu klein, um weitere Aussagen treffen zu können. Allerdings ist dieser neuartige Ansatz sehr spannend für die Behandlung der Anämie bei Myelofibrose, für die es außerhalb von allogener Stammzellentransplantation keine wesentliche alternative Therapie gibt.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Jörg Schubert

Institution:

Medizinische Klinik II, Elblandklinikum Riesa, Weinbergstraße 8, 01589 Riesa

Letzte Änderung:

07.01.2017