Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Ruxolitinib (RUX) in Kombination mit 5-Azacytidin (AZA) zur Therapie von Patienten mit Myelofibrose (MF)

Titel des Originals:

Ruxolitinib (RUX) in Combination with 5-Azacytidine (AZA) As Therapy for Patients (pts) with Myelofibrosis (MF)

Abstract-Nr.:

1127

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 1127

Autor/en:

Naval Daver, MD1, Jorge E. Cortes, MD1, Naveen Pemmaraju, MD1, Elias J. Jabbour, MD1, Prithviraj Bose, MD1, Lingsha Zhou2*, Sherry Pierce, BSN, BA1*, Stephanie Van Derbur3*, Gautam Borthakur, MD1, Zeev Estrov, MD1, Guillermo Garcia-Manero, MD1, Hagop M. Kantarjian, MD1 and Srdan Verstovsek2

Institution/en:

1Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 3The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Zusammenfassung des Berichts

Die sequenzielle Kombination aus RUX und AZA führt bei Patienten mit MF zu einem positiven Ansprechen hinsichtlich JAK-2-Clearance, Splenomegalie und bei einem Viertel der Patienten zu einer Verminderung des Fibrosegrades.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Sowohl für RUX als auch für AZA konnten in der Therapie von Patienten mit MF jeweils positive Ergebnisse erzielt werden. Da beide Substanzen an unterschiedlichen Angriffspunkten ansetzen, stellt sich die Frage, ob die Kombination in der Behandlung der MF zu verbesserten Ergebnissen führt.

Fragestellung der Studie

Therapieansprechen bei Patienten mit MF. Der primäre Endpunkt ist definiert als komplette oder partielle Remission (CR oder PR), klinische Verbesserung (CI) definiert nach den Kriterien der International Working Group - Myeloproliferative Neoplams Research and Treatment IWG-MRT 2013.

Art der Studie

Die Studie entspricht einer Phase-I/II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

44 Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierter/refraktärer MF wurden sequenziell mit Ruxolitinib (2x 15 bis 20 mg/Tag) sowie ab dem 4. Kurs zusätzlich mit 5-Azacytidin 25 mg/m2 an Tagen 1 bis 5 behandelt.
RUX wurde in der Dosierung von 2x 15 mg /Tag bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 bis 200 Gpt/l bzw. einer Dosierung von 2x 20 mg/Tag bei einer Thrombozytenzahl von >200 Gpt/l für 3 Kurse zu 28 Tagen gegeben. AZA wurde ab dem 4. Kurs in einer Startdosis als 25 mg/m2 dazu gegeben. Diese Dosierung konnte bis zu 75 mg/m2 gesteigert werden. Geplant war eine Therapiedauer von 15 Monaten, welche anschließend nach Entscheidung des behandelnden Arztes in Kombination oder als Einzeltherapie fortgesetzt werden konnte.

Ergebnisse, Toxizität

44 Patienten, davon 25 mit primärer MF, 11 mit Post-Polyzythämie sowie 8 mit Post-Essentieller-Thrombozythämie wurden in die Studie eingeschlossen. Bei 8 Patienten ergab sich ein IPSS von Intermediate-1, bei 9 Intermediate-2 und bei 27 Hochrisiko. Der EUNMET-Fibrosegrad war bei 4 Patienten MF-1, bei 22 MF-2 und bei 18 MF-3. 57% der Patienten hatten eine vorangehende Therapie, 86% eine Splenomegalie, 64% wiesen eine erhöhte periphere Blastenzahl von >1% auf. Bei 39% der Patienten ergab sich ein abnormaler Karyotyp. 55% wiesen eine JAK-2 Mutation auf, 6 Patienten eine Mutation in TET2, 4 in ASXL1, 2 in IDH1/2, 2 in EZH2, 2 in NRAS sowie einer in DNMT3 auf.
 
Bei 27 Patienten (69%) konnte unter der kombinierten Therapie ein objektives Ansprechen erzielt werden, bei zweien davon eine partielle Remission, bei 25 Patienten ergab sich ein klinisches Ansprechen (CI), 8 mit Verbesserung von Splenomegalie und Total Symptom Score nach IWG-MRT (TSS), 2 von Hämoglobin und TSS, 2 von Splenomegalie und zytogenetischer kompletter Remission (CR Zytogenetik), einer von TSS und CR Zytogenetik, einer von TSS allein, einer von Splenomegalie allein. Kein Ansprechen zeigten 12 Patienten (34%).
Hinsichtlich der Clearance der JAK-2-Last wurden bei 15 Patienten sequenzielle Bestimmungen durchgeführt. Dabei zeigten 6 Patienten eine Reduktion von 0 bis 20%, 4 Patienten eine von 20 bis 50%, 3 Patienten eine von über 50%, bei 2 war die Last gleichbleibend oder ansteigend.
Hinsichtlich des Fibrosegrades ergab sich bei 11 Patienten eine Verbesserung, bei 10 Patienten ein gleichbleibender Befund, bei 6 Patienten eine Verschlechterung.

Die wesentlichen unerwünschten Ereignisse in der vorgelegten Studie waren Thrombozytopenie (20 Grad I/II, 20 Grad III/IV), Anämie (14 Grad I/II, 16 Grad III/IV), Obstipation (10 Grad I/II), Übelkeit (4 Grad I/II, 1 Grad III/IV), Neutropenie (3 Grad I/II, 8 Grad III/IV), Diarrhoe (3 Grad I/II), Fatigue (1 Grad I/II, 2 Grad III/IV). Insgesamt traten 14 Todesfälle auf, 5 Patienten mit Progression zur AML, 5 mit Pneumonie, 3 mit anderen Infektionen, 2 mit Meningitis, einer mit Krampfanfall bei malignem Melanom, einer nach unverwandter Stammzelltransplantation.

Das mittlere Gesamtüberleben betrug 38,7 Monate.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Das sind vielversprechende Ergebnisse, die in einem größeren Patientenkollektiv verifiziert werden sollten. Insbesondere die Ergebnisse zum Rückgang des Fibrosegrades sollten in weiteren Studien überprüft werden.

Kommentar / Beurteilung

Die präsentierten Ergebnisse sind zwar noch vorläufig, würden aber bei einer Bestätigung durch eine multizentrische Phase-III-Studie das Potenzial für eine neue Therapiealternative beinhalten.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Jörg Schubert

Institution:

Medizinische Klinik II, Elblandklinikum Riesa, Weinbergstraße 8, 01589 Riesa

Letzte Änderung:

07.01.2017