Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Einfluss molekularer Veränderungen auf Ansprechen und Resistenz bei Midostaurin-behandelten Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose

Titel des Originals:

Impact of Molecular Markers on Response and Resistance in Midostaurin-Treated Patients with Advanced Systemic Mastocytosis

Abstract-Nr.:

945

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 945

Autor/en:

Mohamad Jawhar, MD1*, Juliana Schwaab, MD1*, Nicole Naumann1*, Sebastian Kluger1*, Hans-Peter Horny, MD2*, Karl Sotlar, MD2*, Torsten Haferlach, MD3, Georgia Metzgeroth, MD1*, Alice Fabarius, MD1*, Peter Valent, MD4, Wolf-Karsten Hofmann, MD1, Nicholas C.P. Cross, PhD5, Manja Meggendorfer, PhD3 and Andreas Reiter, MD1*

Institution/en:

1Department of Hematology and Oncology, Medical Faculty Mannheim of the University of Heidelberg, Mannheim, Germany; 2Institute of Pathology, Ludwig-Maximilians-University, Munich, Germany; 3MLL Munich Leukemia Laboratory, Munich, Germany; 4Department of Medicine I, Division of Hematology and Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; 5Wessex Regional Genetics Laboratory, University of Southampton, Salisbury, United Kingdom

Zusammenfassung des Berichts

Mutationen in SRFS2, ASXL1 und RUNX1 (S/A/Rpos) stellen bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose Risikofaktoren für schlechtes Ansprechen und sekundäre Resistenz unter Therapie mit Midostaurin dar.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die fortgeschrittene systemische Mastozytose (advSM) entsteht als Konsequenz aus einer aberranten Aktivierung im KIT-Signalweg. In den meisten Fällen liegt dem eine erworbene KITD816V-Mutation (etwa 90% aller Patienten) zugrunde. In einer 2016 publizierten Phase-II-Studie konnte ein Ansprechen als Major-Response und partieller Remission bei 60% der Patienten mit advSM durch Midostaurin gezeigt werden. Allerdings ist die molekulare Pathogenese bei der SM komplex, insbesondere Mutationen in SRFS2, ASXL1 und RUNX1 (S/A/Rpos) stellen hinsichtlich Krankheitstyp und Prognose einen negativen Einfluss bei der SM dar.

Fragestellung der Studie

Analyse der Bedeutung molekularer Marker hinsichtlich Ansprechen, Resistenz sowie Gesamtüberleben bei Midostaurin-behandelten Patienten mit advSM.

Art der Studie

Retrospektive unizentrische Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Zwischen 2009 und 2015 wurden insgesamt 38 Patienten mit advSM behandelt, davon 22 mit SM und assoziierter hämatologischer Neoplasie, 3 Patienten mit aggressiver SM, 4 Patienten mit Mastzellen-Leukämie (MCL) sowie 3 Patienten mit MCL und assoziierter hämatologischer Neoplasie (MCL-AHN). Alle Patienten erhielten Midostaurin am Zentrum Uniklinik Heidelberg Mannheim und wurden monitoriert hinsichtlich KITD816V EAB durch quantitative RT-PCR. Ebenso wurde bei 16 von 25 Patienten eine serielle Next-Generation-Sequenzierung (NGS) durchgeführt.

Ergebnisse, Toxizität

Die mittlere Zeit zwischen Diagnosestellung und Behandlungsbeginn mit Midostaurin war 12 (1-60) Monate. 21 der 38 Patienten sind gestorben (55%). Das mittlere Gesamtüberleben von Therapiebeginn mit Midostaurin war 29 Monate (0 bis 88), von Diagnosestellung an 40 Monate (5 bis 115). Bei 3 Patienten kam es zu einem frühen Stopp der Behandlung (im Median 2 Monate) wegen Intoleranz. Bei den übrigen 35 Patienten war die mittlere Behandlungsdauer 13 Monate (1 bis 88). Progression und Tod traten bei 6 der 35 Patienten innerhalb der ersten 6 Monate auf, davon hatten 5 Patienten eine S/A/R-Mutation.

Die Gesamtansprechrate nach den IWG-MRI-ECNM-Konsensuskriterien sowie auch das Gesamtüberleben war zwischen den S/A/Rpos- (n=23) und S/A/Rneg-Patienten (n=12) signifikant unterschiedlich (Gesamtansprechen 35% vs. 75% (p=0,01), HR 4,5 (1,3 bis 16,2)). Die mittlere maximale Reduktion der KITD816V-Kopien, getestet in 28 Patienten war -29% über einen Zeitraum von >6 Monaten.
Abhängig von der KITD816V EAB an Monat 6 wurden die Patienten in Ansprecher (≥ 25%, n=17) und Nicht-Ansprecher (<25%, n=11) eingeteilt. Das so definierte Ansprechen war signifikant assoziiert mit einer längeren Behandlungsdauer mit Midostaurin (25 vs. 9 Monate, p=0,01) und Erreichen jeglichen klinischen Ansprechens nach IWG-MRI-ECNM-Kriterien (13/17 vs. 2/11 Patienten p=0,006). Bei 4 Patienten kam es zu einem Verlust des KITD816V-Ansprechens, diese waren alle S/A/Rpos.
In der univariaten Analyse von multiplan klinischen und molekularen Ansprechparametern an Monat 6 waren 3 Parameter signifikant mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert: Reduktion von KITD816V <25% (p=0,0004), Serum-Tryptase <50% (p=0,03) und Alkalische Phosphatase <50% (p=0,04). In der multivariaten Analyse war nur KITD816V EAB <25% als einziger unabhängiger negativer Risikofaktor für reduziertes Gesamtüberleben (p=0,004, HR 6,8) geblieben. Dieser Parameter war den IWG-MRI-ECNM-Konsensuskriterien (p=0,0005, HR 4,7) überlegen.
Eine serielle NGS-Analyse bei 7 Patienten erbrachte zusätzlich erworbene Mutationen in RUNX1 (n=2), K/NRAS (n=3), IDH2 (n=1 und NPM1 (n=1) mit jeweils einer steigenden Mutation-Allel-Beladung, während die KITD816V-Mutation entweder niedrig (n=2), stabil (n=1) oder ansteigend (n=4) war. Im Gegensatz dazu hatten 2 Patienten eine JAK2V617F-Mutation, die unter der Therapie mit Midostaurin in Remission verblieben.
S/A/R-Positivität zum Zeitpunkt der Diagnose war mit einem agressiveren Phänotyp, früher Resistenz/Progression und schlechterem Gesamtüberleben assoziiert. Serielles NGS-Sequenzieren ergab, dass eine sekundäre Resistenz/Transformation durch Expansion von Subklonen bedingt sein kann, die neue Mutationen bei kritischen Target-Genen aufweisen, unabhängig von der KITD816V-Kopienzahl. Die konnte bei einzelnen Patienten eindrucksvoll gezeigt werden.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Zusätzlich zu den bisher etablierten Ansprechkriterien kann die sequenzielle Analyse von KITD816V-Kopienzahl und anderen molekularen Veränderungen eine relevante Information zu Management und Einschätzung von Midostaurin-behandelten Patienten mit advSM liefern.

Kommentar / Beurteilung

Diese Arbeit zeigt eindrucksvoll, wie heterogen der molekulare Hintergrund bei der seltenen fortgeschrittenen systemischen Mastozytose ist, und wie sich solche Veränderungen auf das Therapieansprechen mit Midostaurin auswirken. Die serielle Bestimmung der KITD816V-Kopienzahl konnte als unabhängiger Ansprech- und Verlaufsparameter etabliert werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Jörg Schubert

Institution:

Medizinische Klinik II, Elblandklinikum Riesa, Weinbergstraße 8, 01589 Riesa

Letzte Änderung:

07.01.2017