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KTE-C19 (Anti-CD19-CAR-T-Zellen) induzieren komplette Remissionen bei Patienten mit refraktärem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom. Ergebnisse der Phase-II-ZUMA-1-Studie

Titel des Originals:

Kte-C19 (anti-CD19 CAR T Cells) Induces Complete Remissions in Patients with Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results from the Pivotal Phase 2 ZUMA-1

Abstract-Nr.:

LBA-6 *Highlight*

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract LBA-6

Autor/en:

Sattva S. Neelapu, MD, Frederick L. Locke, MD2, Nancy L. Bartlett, MD3, Lazaros Lekakis, MD4*, David Miklos, MD, PhD5, Caron A. Jacobson, MD6, Ira Braunschweig, MD7, Olalekan Oluwole, MBBS, MPH8*, Tanya Siddiqi, MD9, Yi Lin, MD, PhD10*, John Timmerman, MD11, Patrick J. Stiff12, Jonathan Friedberg, MD13, Ian Flinn14, Andre Goy, MD15, Mitchell Smith16, Abhinav Deol, M.D.17, Umar Farooq, MD18, Peter McSweeney, MD19, Javier Munoz, MD20, Irit Avivi, MD21*, Januario E. Castro, MD22, Jason R. Westin, MD MS1, Julio C. Chavez, MD23, Armin Ghobadi, MD24, Krishna V. Komanduri, MD4*, Ronald Levy, MD5, Eric D. Jacobsen6, Patrick Reagan, MD13, Adrian Bot, MD, PhD25*, John M. Rossi, MS25*, Lynn Navale, MS25*, Yizhou Jiang, PhD25*, Jeff S. Aycock, BA25*, Meg Elias, RN, BSN25*, Jeff Wiezorek, MD, MS25* and William Y. Go, MD, PhD25

Institution/en:

1The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL; 3Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, Saint Louis, MO; 4University of Miami, Miami, FL; 5Stanford University, Stanford, CA; 6Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 7Montefiore Medical Center, Bronx, NY; 8Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; 9City of Hope National Medical Center, Duarte, CA; 10Mayo Clinic, Rochester, MN; 11University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA; 12Loyola University Medical Center, Maywood, IL; 13University of Rochester School of Medicine, Rochester, NY; 14Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; 15Hackensack University Medical Center, John Theurer Cancer Center, Hackensack, NJ; 16Cleveland Clinic, Cleveland, OH; 17Karmanos Cancer Institute, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI; 18University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA; 19Colorado Blood Cancer Institute, Denver, CO; 20Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ; 21Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel; 22University of California San Diego, San Diego, CA; 23H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; /24Washington University, St. Louis, MO; 25Kite Pharma, Santa Monica, CA

Zusammenfassung des Berichts

Mit einer Gesamtansprechrate von 76% (47% CR und 29% PR) hat die Studie den primären Endpunkt erreicht. Die Therapie war jedoch mit einer signifikanten Toxizität (Hämatotoxizität, Zytokin-Release-Syndrom, Neurotoxizität) verbunden. Es gab keine Herstellungsprobleme, die mittlere Zeit von der Leukapherese bis zur CD19-CAR-T-Zell-Therapie betrug nur 17 Tage.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Patienten mit refraktären aggressiven Lymphomen haben mit einer Standardtherapie eine sehr schlechte Prognose (CR-Rate 8%, PR-Rate 18%, medianes Gesamtüberleben 6,6 Monate, vgl. SCHOLAR-1- Metaanalyse mit 635 Patienten [Crump M 2016 ASCO Abstr. 7516]. ZUMA-1 ist die erste multizentrische Studie mit Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zellen bei refraktärem aggressiven NHL (NCT02348216). Der Phase-I-Teil von ZUMA-1 zeigte nach 12 Monaten bei 43% der Patienten anhaltende komplette Remissionen [Locke FL 2016 ESMO Abstr. 1048O].
Im Phase-II-Teil der Studie wurden 2 Kohorten eingeschlossen: diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL, Kohorte 1) und primär mediastinales B-Zell-Lymphom oder transformiertes follikuläres Lymphom (Kohorte 2). Hier werden Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse von Kohorte 1 gezeigt.

Fragestellung der Studie

Der primäre Endpunkt ist die Gesamtansprechrate (ORR) nach den IWG-Kriterien 2007. Sekundäre Endpunkte sind Dauer des Ansprechens, Häufigkeit von Adverse Events (AEs), CAR-T-Zellzahl im Blut und Serumzytokinspiegel.

Art der Studie

Prospektive multizentrische Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Einschlusskriterien waren: Alter ≥18 Jahre, ECOG Performance-Status (PS) 0-1, refraktäre Erkrankung (definiert als progrediente Erkrankung oder stabile Erkrankung nach der letzten Therapielinie oder progrediente Erkrankung ≤12 Monate nach einer autologen Stammzelltransplantation). Die Patienten mussten außerdem mit einem Anti-CD20-Antikörper und einer Anthrazyklin-haltigen Therapie vorbehandelt sein.

Die Patienten erhielten als Zieldosis 2× 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen (KTE-C19)/kg nach einer Konditionierung mit Cyclophosphamid (500 mg/m2) und Fludarabin (30 mg/m2) Tag 1-3. Eine geplante Interimsanalyse zur Untersuchung der frühen Wirksamkeit wurde nach 50 Patienten in Kohorte 1 nach einem minimalen Follow-up von 3 Monaten vorgenommen.

Ergebnisse, Toxizität

111 Patienten von 22 Institutionen wurden eingeschlossen, und es wurde bei allen Patienten eine Leukapherese durchgeführt. 101 Patienten erhielten KTE-C19. Es wurden Daten von 51 Patienten von Kohorte 1 berichtet. Medianes Alter war 58 Jahre (Range 25-76), 73% Patienten waren männlich, 71% hatten ECOG PS 1, 78% waren refraktär auf ≥2 Therapielinien, 20% hatten ein Rezidiv ≤12 Monate nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT) und 61% hatten ≥3 Therapielinien.

KTE-C19 konnten bei 99% der Patienten hergestellt werden. Die mittlere Zeitspanne von der Leukapherese bis zur KTE-C19-Gabe war 17,4 Tage. Mit einer ORR von 76% (47% CR und 29% PR) hat die Studie den primären Endpunkt erreicht (p<0,0001, im Exact-Binomial-Test im Vergleich zu einer angenommenen ORR von 20% in einer historischen Kontrolle). 92% der Remissionen traten innerhalb des ersten Monats auf. 39% (CR bei 33%) der Patienten hatten anhaltende Remissionen nach 3 Monaten. Die Remissionen traten sowohl bei Patienten mit Refraktärität nach Chemotherapie (76%) als auch im Rezidiv nach ASZT auf (80%). Das geschätzte progressionsfreie Überleben (PFS) nach 1 und 3 Monaten war 92% und 56%.

Die häufigsten AEs Grad ≥3 waren Neutropenie (67%), Anämie (39%), Thrombozytopenie (29%), febrile Neutropenie (27%) und Enzephalopathie (24%). Ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) Grad ≥3 und neurologische Ereignisse traten bei 20% bzw. 29% der Patienten auf. Es gab ein Grad-5-Ereignis (hämophagozytische Lymphohistiozytose).

Im Blut expandierten die CAR-T-Zellen innerhalb von 14 Tagen. Die Peak-Expansion war statistisch mit einer anhaltenden Remission nach 3 Monaten assoziiert (p=0,008). Patienten mit neurologischen Ereignissen Grad ≥3 hatten erhöhte Serumspiegel von IL-15 (p=0,0002), IL-6 (p=0,003); IL-10 (p=0,009) und IP-10 (p=0,0003). Die Zytokine/Chemokinspiegel kehrten bei den meisten Patienten nach 28 Tagen auf den Baseline-Wert zurück.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

ZUMA-1 ist die erste multizentrische Studie für CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten mit refraktärem aggressiven Lymphom. Die CR-Rate war fast 6 mal so hoch wie in der historischen Kontrolle (SCHOLAR-1-Studie). Die Wirksamkeit der Therapie war mit den Spitzenspiegeln der KTE-C19 im Blut assoziiert. Der Produktionsprozess wurde in 22 Zentren erfolgreich implementiert. KTE-C19 zeigten für Patienten ohne andere kurative Behandlungsoptionen einen signifikanten Nutzen.

Kommentar / Beurteilung

Sehr vielversprechende Daten zur Remissionsinduktion durch Therapie mit CD19-CAR-T-Zellen beim refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom bei allerdings nur kurzer Nachbeobachtungszeit. Problematisch erscheint die Toxizität der Therapie (Hämatotoxizität, Zytokin-Release-Syndrom, Neurotoxizität). Die technischen Probleme der Herstellung hingegen scheinen gelöst.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Mathias Witzens-Harig

Institution:

Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

17.12.2016


Ergänzende Informationen:

A Phase 1-2 Multi-Center Study Evaluating the Safety and Efficacy of KTE-C19 in Subjects With Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Crump M, et al.
    Outcomes in refractory aggressive diffuse large b-cell lymphoma (DLBCL): Results from the international SCHOLAR-1 study.
    J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 7516)
    [Abstract online]


  • Locke FL, et al.
    Ongoing complete remissions in phase 1 of ZUMA-1: a phase 1-2 multi-center study evaluating the safety and efficacy of KTE-C19 (anti-CD19 CAR T cells) in patients with refractory aggressive B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL).
    Ann Oncol 2016; Vol 27 (Suppl 6), ESMO 2016, Abstract 1048O
    [Artikel]