Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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APL-2 als Komplement-C3-Inhibitor mit dem Potenzial zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH): Phase-I-Daten von 2 abgeschlossenen Studien bei gesunden Probanden

Titel des Originals:

APL-2, a Complement C3 Inhibitor for the Potential Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): Phase I Data from Two Completed Studies in Healthy Volunteers

Abstract-Nr.:

1251

Jahr:

2016

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2016 128: Abstract 1251

Autor/en:

Federico V Grossi, MD PhD1*, Pauline Bedwell2*, Pascal Deschatelets, PhD1*, Lil Edis, PhD3*, Cedric G Francois, MD, PhD1*, Patrick J Johnson, PhD4*, Helen J Richardson5*, Lisa Tan6*, Carolina A Vega1* and Jason Lickliter, MBBS, PhD7*

Institution/en:

1Apellis Pharmaceuticals Inc, Crestwood, KY; 2PB Clinical Services Ltd, Minster, United Kingdom; ;3Apellis Australia Pty Ltd, Brisbane, Australia; 4JPharma Solutions GmbH, Zurich, Switzerland; 5Paramstat Ltd, Sandwich, United Kingdom; 6Lisa Tan Pharma Consulting, Cambridge, United Kingdom; 7Nucleus Network Ltd, Victoria, Australia

Zusammenfassung des Berichts

Für jeweils 28 Tage erhielten 51 Patienten in verschiedenen Dosen die Testsubstanz APL-2 subcutan, ein synthetisches zyklisches Peptid gekoppelt an PEG mit spezifischer Bindung an C3 und C3b. Dabei kam es zu keinerlei unerwünschten oder Therapieabbruch induzierenden Ereignissen.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Bei der Inhibition der Komplement-Komponente C5 kommt es bei einigen Patienten trotz der kompletten Blockade der intravasalen Hämolyse zu einem Shift zur transfusionspflichtigen extravasalen Hämolyse, die bedingt ist durch die Anlagerung von C3-Komponenten an die defekten Erythrozyten des PNH-Patienten. Bisherige Überlegungen, frühere Komplement-Komponenten anzugehen, sind aufgrund von Befürchtungen von Toxizität und Induktion eines schweren Immundefektes bislang nicht umgesetzt worden. Nach Entwicklung des spezifischen Inhibitors von C3 und C3b, APL-2, einem synthetischen zyklischen Peptids, gilt diese Phase-I-Studie zunächst gesunden Probanden.

Fragestellung der Studie

Diese Studie wurde angesetzt, um die Sicherheit, Tolerabilität, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von APL-2 zu testen, welches in einzelnen oder multiplen Dosen subcutan gesunden Probanden appliziert wird.

Art der Studie

Es handelt sich um eine doppelt angelegte Phase-I-Studie.

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Beide Studien wurden an einem einzelnen Zentrum in einem doppelblinden placebokontrollierten Design in Australien durchgeführt. Die Probanden wurden bis zu 43 Tage nach Einzeldosis- und bis zu 84 Tage nach multipler Dosis-Applikation monitoriert. Die Sicherheit wurde durch intensive klinische Überwachung erfasst. Serielle Blutentnahmen erfolgten für die Bestimmung von C3, CH50 und AP50 (Alternative Pathway Activation), ebenso durch die Bestimmung von pharmakodynamischen Markern wie C3, iC3b, C3a, C4a und C5a. Vor der Gabe des Medikamentes erhielten alle Probanden eine Impfung gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae sowie Haemophilus influenzae Typ B.

Ergebnisse, Toxizität

Insgesamt wurden 51 Probanden in die beiden Studien eingeschlossen. 24 erhielten APL-2 als Einzeldosis zu 45 bis 1440 mg. 7 Probanden erhielten Placebo. Im Anschluss erhielten 16 Probanden wiederholte tägliche Gaben des Medikamentes für 28 aufeinanderfolgende Tage in einer Dosis von 30 bis 270 mg/Tag. 4 Probanden erhielten Placebo.

Schwere unerwünschte Ereignisse sowie Abbruch induzierende Ereignisse traten nicht auf. Es fanden sich keine relevanten Änderungen hinsichtlich Vitalparametern, EKG-Befunden oder Sicherheits-Labortests. Die Serumspiegel stiegen bei Einzel- und Mehrfachdosis linear bis hin zur höchsten getesteten Dosisstufe an. Nach 28 Tagen täglicher Dosierung kam es zu einem Gleichgewicht der Serumspiegel von APL-2. Eine signifikante Reduktion von AP50 wurde nach einer Einzeldosis von 1440 mg APL-2 sowie nach multiplen täglichen Dosen ab 8 Tage nach Applikationsbeginn von 180 und 270 mg gesehen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die in diesen Phase-I-Studien gewonnenen Daten zu dem Medikament APL-2 zeigen, dass die subcutane Gabe sicher ist. Darüber hinaus konnte bei einer täglichen Gabe von 180 und 270 mg im Abstand von etwa 8 Tagen eine signifikante Reduktion der Komplement- und Hämolyseaktivität erzielt werden.

Kommentar / Beurteilung

Wenn sich dieses Medikament bei seiner Entwicklung weiter hinsichtlich Effektivität und vor allem Sicherheit so positiv darstellt, ergibt sich hier eine echte Neuentwicklung zur Behandlung der hämolytischen PNH.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Jörg Schubert

Institution:

Medizinische Klinik II, Elblandklinikum Riesa, Weinbergstraße 8, 01589 Riesa

Letzte Änderung:

07.01.2017