Bendamustin plus Rituximab ist CHOP plus Rituximab als First-line-Therapie bei fortgeschrittenen follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und die Komplettremissionsrate überlegen: finale Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie der StiL (Studiengruppe indolente Lymphome, Deutschland)

Titel des Originals:

Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany)

Abstract-Nr.:

405 *Highlight*

Jahr:

2009

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 405

Autor/en:

Mathias J Rummel, Norbert Niederle, Georg Maschmeyer, Andre Banat, Ulrich von Gruenhagen, Christoph Losem, Gerhard Heil, Manfred Welslau, Christina Balser, Ulrich Kaiser, Harald Ballo, Eckhart Weidmann, Heinz A Duerk, Dorothea Kofahl-Krause, Fritz Roller, Juergen Barth, Dieter Hoelzer, Axel Hinke,and Wolfram Brugger

Institution/en:

Hematology, University Hospital, Giessen, Germany; Klinik Leverkusen; Dept. of Hematology/ Oncology, Ernst-von-Bergmann Clinic, Potsdam, Germany; Kerckhoff Clinic, University of Giessen, Giessen; Praxis für Haematologie/Onkologie, Cottbus, Germany; Praxis for Hematology and Oncology, Neuss, Germany; Krankenhaus Luedenscheid; Praxis Aschaffenburg; Praxis, Marburg, Germany; Hildesheim; Praxis Offenbach; Krankenhaus Nordwest; Hamm; MHH Hannover; Dept. of Hematology, University Hospital, Gießen, Germany; University Hospital, Giessen, Germany; Department of Internal Medicine II, Hematology and Oncology, Goethe University Hospital, Frankfurt/M, Germany; WISP, Langenfeld, Germany; Dept. of Hematology, Hospital Villingen-Schwenningen, Villingen - Schwenningen, Germany

Zusammenfassung des Berichts

Die First-line-Therapie mit Bendamustin plus Rituximab (B-R) verbessert bei Patienten mit follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen das progressionsfreie Überleben und die Komplettremissionsrate bei besserem Verträglichkeitsprofil und könnte ein neuer Therapiestandard werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Zwei Phase-II-Studien zeigten vielversprechende Ergebnisse mit der Kombination Bendamustin-Rituximab (B-R) bei rezidivierten/refraktären indolenten oder Mantelzell- Lymphomen [Rummel MJ 2005] [Robinson KS 2008].

Fragestellung der Studie

Die Studie sollte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von B-R mit dem als Standardtherapie für diese Art von Lymphomen geltenden CHOP-R- Schema vergleichen. Als primäres Studienziel sollte eine Nicht-Unterlegenheit von B-R als First-line-Regime gegenüber CHOP-R beim progressionsfreien Überleben (PFS) nach 3 Jahren, das nicht mehr als 10% abweichen sollte, gezeigt werden. Sekundäre Studienziele waren die Ansprechraten, die Zeit bis zur nächsten Therapie, das ereignisfreie und das Gesamtüberleben, die Akut- und Spättoxizität und die infektiösen Komplikationen sowie die Fähigkeit zur Stammzellmobilisation bei jungen Patienten.

Art der Studie

Multizentrische randomisierte Phase-III-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

549 Patienten in fortgeschrittenen Stadien mit follikulärem Lymphom Grad 1 und 2, Morbus Waldenström, mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ohne leukämische Ausschwemmung (SLL), nodalen Marginalzonen-Lymphomen sowie Mantelzell-Lymphomen, die weder chemotherapeutisch noch mit Interferonen oder mit Rituximab vorbehandelt sein durften, wurden in die Studie aufgenommen. Sie erhielten für maximal 6 Zyklen randomisiert entweder Rituximab (375 mg/m²) an Tag 1 plus Bendamustin (90 mg/m²) an Tag 1 und 2 (B-R) alle 28 Tage oder Standard-CHOP plus 375 mg/m² Rituximab alle 21 Tage.

Ergebnisse, Toxizität

(Anmerkung: Hier angegeben sind die finalen Daten aus der Präsentation von M. Rummel am Montag, 7.12.2009.)

513 Patienten waren auswertbar. Die Gesamtansprechraten betrugen 92,7% unter B-R und 91,3% unter CHOP-R. Die Rate an kompletten Remissionen (CR) waren mit 39,6% unter B-R signifikant höher als unter CHOP-R mit 30,0% (p=0,0262).
Nach 34 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit war das mediane PFS im B-R-Arm mit 54,9 Monate signifikant länger als im im CHOP-R-Arm mit 34,8 Monaten (p=0,00012). Auch die Zeit bis zur nächsten Behandlung ("time to next treatment", TTNT) war unter B-R signifikant länger. Sie lag unter CHOP-R median bei 37,5 Monaten, unter B-R ist dieser Zeitpunkt noch nicht für alle Patienten erreicht (p=0,000022).

Die Vorteile erstrecken sich auch auf die untersuchten Subgruppen. Bei follikulären Lymphomen, Marginalzonen-Lymphomen und M. Waldenström ist das mediane PFS im BR-Arm noch nicht erreicht, während es in allen Entitäten unter CHOP-R erreicht ist. Bei den follikulären Lymphomen betrug das mediane PFS 46,7 Monate bei noch nicht erreichtem Median für B-R (p=0,028). Bei Mantelzell-Lymphomen ist das mediane PFS unter B-R (32,5 Monate) signifikant länger als unter CHOP-R (22,3 Monate) (p=0,0146).
Hinsichtlich des Überlebens besteht derzeit kein Unterschied.

B-R war wesentlich weniger hämatotoxisch als CHOP-R. Eine Leukopenie vom Grad 3 und 4 trat unter CHOP-R in 38,2% der Zyklen signifikant häufiger auf als unter B-R (12,1% der Zyklen) (p<0,0001). Mit der gleichen Signifikanz waren Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei den mit CHOP-R behandelten Patienten erhöht (46,5% der Zyklen unter CHOP-R vs. 10,7% der Zyklen unter B-R). Es mussten nur in 4% der Zyklen mit B-R G-CSF gegeben werden, aber in 20% der Zyklen mit CHOP-R (p<0,0001). Während 96 Patienten unter B-R eine Infektion erlitten, waren es unter CHOP-R 127 Patienten (p=0,0025). Ein Patient aus dem B-R-Arm erlitt eine lebensbedrohliche Sepsis, 8 mit CHOP-R behandelte Patienten (p=0,0190). Unter B-R kam es bei keinem Patienten zu komplettem Haarverlust, während alle Patienten unter CHOP-R von Alopezie betroffen waren. 18 Patienten, die mit B-R behandelt wurden, litten unter peripherer Neuropathie gegenüber 73 Patienten im CHOP-R-Arm. Unter B-R traten signifikant häufiger Hautreaktionen (Urtikaria, Ausschlag) auf als unter CHOP-R (p=0,0122).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

In dieser finalen Analyse verbessert die Kombination von Bendamustin mit Rituximab das progressionsfreie Überleben und die Vollremissions-Raten und zeigt dabei ein besseres Verträglichkeitsprofil. Diese vielversprechenden Ergebnisse weisen darauf hin, dass B-R das Potenzial besitzt, eine neue Standard-Behandlungsoption in der First-line-Therapie für Patienten mit follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen zu werden.

Kommentar / Beurteilung

Eine wichtige Studie mit dem überraschenden Ergebnis, dass B-R bei geringerer Hämatotoxizität eine bessere Zytoreduktion und ein besseres progressionsfreies Überleben in der Ersttherapie erzielt als CHOP-R (R-CHOP), das bislang für viele als Standardtherapie für jüngere behandlungsbedürftige Patienten mit follikulärem Lymphom galt.
Zu beachten ist, dass die Studie sehr unterschiedliche Entitäten umfasst. Deswegen kommen den Subgruppenanalysen eine entscheidende Bedeutung zu, von denen die Subgruppenanalyse für die follikulären Lymphome mit Abstand die meisten Patienten umfasst (139 bzw.140 Patienten für B-R respektive CHOP-R), während die Subgruppenanalysen für die anderen Entitäten kleinere Patientengruppen mit maximal 48 Patienten pro Behandlungsarm einschließen.

Ein weiterer interessanter Aspekt der Studie ist, dass die meisten Patienten mit initialem B-R im ersten Rezidiv mit CHOP-R, die meisten Patienten mit initialem CHOP-R mit B-R behandelt wurden. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens möglicherweise kein Vorteil für B-R zeigen wird. Es betont zugleich, dass die Abfolge B-R gefolgt von CHOP-R im ersten Rezidiv wie auch die Therapiesequenz CHOP-R gefolgt von B-R im ersten Rezidiv beides hocheffektive Therapieansätze sind, die in einer exzellenten Lymphomkontrolle resultieren.

Die Bedeutung der Studie besteht darin, dass sie erstmals auf der Basis einer randomisierten prospektiven Phase III zeigt, dass es Alternativen zu CHOP-R beim follikulären Lymphom gibt und dass es berechtigt ist, in weiteren Studien die Wirksamkeit der Kombination B-R bei anderen indolenten Lymphomen zu überprüfen.

Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Christian Buske

Institution:

Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU) und Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

24.12.2009

Hinweis: Die Publikation dieses Berichts wurde durch nicht einschränkende Unterstützung der Fa. Mundipharma gefördert.

Ergänzende Literaturreferenz/en:

Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, Welslau M, Hecker R, Kofahl-Krause D, Josten KM, Dürk H, Rost A, Neise M, von Grünhagen U, Chow KU, Hansmann ML, Hoelzer D, Mitrou PS.
Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma.
J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3383-9. PMID:15908650
[Medline]

Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, Cohen P, Herst JA, Tulpule A, Schwartzberg LS, Lemieux B, Cheson BD.
Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma.
J Clin Oncol. 2008 Sep 20;26(27):4473-9. PMID:18626004
[Medline]