Phase-III-Studie zum Vergleich von Pemetrexed (Alimta) versus Docetaxel (Taxotere) in der Zweitlinientherapie von Patienten mit einem Rezidiv eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie

A phase III study of pemetrexed vs docetaxel in patients with recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) who were previously treated with chemotherapy

Jahr:

2003

Abstract-Nr.:

2503

Hyperlink:

Abstract 2503

Autor/en:

Hanna N.H., Shephard F.A., Rosell R., Pereira J.R., De Marinis F., Fossella F., Kayitalire L., Paul, S., Einhorn L.H., Bunn P.A.

Institution/en:

Indiana University, Indianapolis, IN; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Hospital German Trias: Pujol, Badalona, Spain; Instituto Arnaldo Vieira de Carvalho, San Paulo, Brazil; Pneumologicl Hosp C Forlanini Rome, Italy; MD Anderson Cancer Ctr, Houston, TX; Eli Lilly and Co, Indianapolis; University of Colorado, Denver, CO

Fragestellung der Studie:

Vergleich der Therapieergebnisse einer Zweitlinientherapie mit Pemetrexed versus Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem NSCLC (Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit). Primärer Studienendpunkt: Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte: Progressionsfreies Überleben, 1-Jahresüberleben, Ansprechraten, Toxizitäten, sowie Lebensqualität.

Art der Studie:

Kontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie

Diese randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie zeigte, dass Pemetrexed, ein neues Antifolat, im direkten Vergleich zu Docetaxel, dem derzeitigen Therapiestandard in der Zweitlinientherapie des NSCLC, gleiche Effektivität bei deutlich besserem Toxizitätsprofil aufweist.

Zwischen 03/01 und und 02/02 wurden im Rahmen dieser Studie in 135 Zentren in 23 Ländern 571 Patienten randomisiert und mit Docetaxel 75 mg/m² i.v. oder Pemetrexed 500 mg/m² i.v. in jeweils dreiwöchentlichen Intervallen behandelt. Als Begleitmedikation wurde zu Docetaxel Dexamethason, zu Pemetrexed Vitamin-B12 i.m. und Folsäure oral sowie Dexamethason verabreicht. Das Durchschnittsalter der Patienten mit rezidivierter Erkrankung (Erkrankungsstadium bei Diagnose III oder IV) betrug 58 Jahre (22-87 Jahre), 87% wiesen einen Allgemeinzustand von ECOG 0/1 und 12% einen Zustand von ECOG 2 auf.

Die Studienarme waren wohl balanciert. 95% der Patienten hatten vorausgehend nur eine Chemotherapie erhalten, 5% hatten sowohl eine adjuvante/neoadjuvante Therapie als auch eine Chemotherapie im metastasierten Stadium erhalten. Median erhielten die Patienten in beiden Studienarmen 3 Zyklen der Therapie, wobei im Mittel 90% der geplanten Dosis appliziert wurden.
Die Ansprechraten (CR und PR) betrugen 9,1% mit Pemetrexed und 8,8% mit Docetaxel (statistisch nicht signifikant). Auch der Anteil stabiler Erkrankungen (SD) war mit 46% in beiden Gruppen vergleichbar. Das mittlere Überleben (MST) war mit 8,3 Monaten für Pemetrexed und 7,9 Monaten für Docetaxel ebenso vergleichbar wie die 1-Jahresüberlebensrate von 29% und dem progressionsfreien Überleben von 2,9 Monaten (gleiche Werte in beiden Studienarmen).

Unterschiede zeigten sich hingegen im Toxizitätsprofil der beiden Substanzen: bis auf eine klinisch nicht bedeutsame Transaminasenerhöhung in der Pemetrexed-Gruppe (1,9% versus 0%) wurden mit Docetaxel durchweg höhere Toxizitäten beobachtet. Signifikante Unterschiede bei der nicht-hämatologischen Toxizität waren ausgeprägte Alopezie (37,7% versus 6%), bei den hämatologischen Toxizitäten zeigte Pemetrexed eine deutlich geringere Rate an Grad-3/4-Neutropenie (5,3% versus 40,2%), was klinisch zu einer signifikanten Reduktion der Hospitalisierungsrate auf Grund von Fieber in Neutropenie führte (1,5% versus 13%), trotz deutlich höherem Einsatz des Wachstumsfaktors G-CSF nach Docetaxel (2,6% versus 19,2%).
Auch die allgemeine Hospitalisierungsrate war mit 30% für Patienten, die Pemetrexed erhielten, deutlich geringer als bei Gabe von Docetaxel (40%). Eine mitgeführte Erhebung der Lebensqualität ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Studienarmen.

Kommentar / Beurteilung

In dieser gut durchgeführten, randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studie wurden die bisher besten Daten in der Zweitlinientherapie des NSCLC sowohl im Studienarm, als auch im Kontrollarm erzielt. Docetaxel hatte in früheren Studien im Vergleich zu alleiniger Supportivtherapie deutliche Überlegenheit gezeigt: Neben einer Verbesserung der Lebensqualität und besseren Symptomkontrolle war auch das Gesamtüberleben signifikant länger [Shepherd et al 2000].
Im direkten Vergleich zu einer Monotherapie mit Vinorelbin oder Ifosfamid war Docetaxel mit einem höheren Ansprechen und einer signifikant längeren 1-Jahresüberlebenszeit verbunden [Fossella et al 2000]. Die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit stellte sich trotz einer niedrigen Ansprechrate (CR und PR) von unter 10% ein und unterstreicht die Bedeutung einer nochmaligen Stabilisierung der Erkrankung im erneuten Progress. Die Unterschiede werden noch deutlicher, wenn die Daten derjenigen Patienten, für die eine Zweitlinientherapie in Frage kommt, mit denjenigen Patienten verglichen werden, die keine weitere Therapie erhalten. In der Studie LCCC 9719 war das Gesamtüberleben der Patienten der ersten Gruppe mit 11,7 Monaten um ganze 7 Monate länger als das derjenigen, die nur eine Erstlinientherapie erhalten hatten (4,7 Monate) [Socinski et al 2001]. Dennoch ist derzeit der Anteil der Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhalten, bei deutlich unter 50% anzusiedeln.

Pemetrexed, ein neues Antifolat mit multiplen Angriffspunkten (Wirkung auf die Thymidilat-Synthase, die Dihydrofolat-Reduktase sowie die Glycinamid-Ribonucleotid-Formyltransferase) war im Hinblick auf die Effektivität (Ansprechraten, Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben) der derzeitigen Standardtherapie mit Docetaxel nicht unterlegen und hinsichtlich der Toxizität (insbesondere hämatologische Toxizität) sogar deutlich überlegen.
Für die tägliche Praxis bedeutet dies, dass für Patienten mit metastasiertem NSCLC, für die eine Zweitlinientherapie in Frage kommt, nun zwei Substanzen zur Auswahl stehen, die hinsichtlich ihrer Effektivität ebenbürtig sind. Die erstaunlich geringe Rate an Toxizitäten, sowohl hämatologisch als auch nicht-hämatologisch, bei konsequent durchgeführter Supportivtherapie mit Vitamin-B12 und Folsäure unter Pemetrexedtherapie könnte diese Behandlung insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für Myelotoxizität, wie deutlich vorbehandelte oder ältere Patienten, interessant machen. Dies könnte dazu beitragen, dass mehr Patienten in der Situation eines erneuten Progresses nicht nur einen Überlebensvorteil erfahren, sondern auch hinsichtlich der Lebensqualität und Symptomkontrolle von einer Zweitlinientherapie profitieren.

Autor des Berichts:

Dr. med. Friedemann Honecker

Institution:

z. Zt. LEPO, Erasmus MC, Dr. Molewaterplein 50, 3000 DR Rotterdam, NL

Letzte Äderung:

12.06.2003

Literaturreferenzen:

Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, Crawford J, Natale RR, Dunphy F, Kalman L, Miller V, Lee JS, Moore M, Gandara D, Karp D, Vokes E, Kris M, Kim Y, Gamza F,
Hammershaimb L.
Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with
platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung
Cancer Study Group.
J Clin Oncol. 2000;18(12):2354-62. PM:10856094
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Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O'Rourke M, Levitan N, Gressot L, Vincent M, Burkes R, Coughlin S, Kim Y, Berille J.
Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy.
J Clin Oncol. 2000;18(10):2095-103. PM:108116
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