ASCO 2005: Neues zur Therapie und Diagnostik follikulärer Lymphome

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Autor/en: C. Renner
Letzte Änderung: 02.08.2005

Einleitung

Auch auf dem diesjährigen Kongress der "American Society for Clinical Oncology" (ASCO) stellte die Diagnostik und Therapie follikulärer Lymphome (FL) einen Schwerpunkt innerhalb des Themenkomplexes der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) dar. Fünf Hauptvorträge und mehr als 15 Posterbeiträge widmeten sich dieser Entität und versuchten Lösungsvorschläge als auch Empfehlungen für die immer noch kontrovers diskutierten Fragen bzgl. der optimalen Therapie des FL beginnend mit "watchful-waiting" bis früher autologer Transplantation, über den optimalen Zeitpunkt und die Wahl der (primären) Therapieform und schließlich auch über die Rolle einer konsolidierenden autologen Transplantation in der ersten kompletten Remission (CR) zu finden.

Einfluss prognostischer Faktoren auf die Primärtherapie

Als Entscheidungshilfe für den Patienten als auch den behandelnden Arzt wurde daher der "follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI)" in Analogie zum bewährten IPI bei aggressiven NHL entwickelt. Als Risikofaktoren innerhalb des FLIPI-Scores zählen [Solal-Celigny P 2004]:

• mehr als 4 Nodalbefälle (Lymphknotenareale)
• eine über den Normwert erhöhte LDH
• Lebensalter über 60 Jahre
• Stadium III/IV sowie
• Hämoglobin kleiner 12 g/dl.

Die Frage, ob der FLIPI-Score eine relevante Hilfe in der Entscheidung über die Einleitung einer spezifischen Therapie darstellen kann, war Gegenstand einer retrospektiven Analyse von zwei publizierten Studien zur Therapie des FL.

Die erste Analyse kam von der Arbeitsgruppe Marcus, die eine Chemotherapie mit CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon) +/- Rituximab in der Primärtherapie des FL verglichen haben. Die der aktuellen Präsentation [Imrie K ASCO 2005 abstr. 6525] zugrunde liegenden klinischen Daten sind bereits publiziert und haben zu einer Zulassung von Rituximab in der Primärtherapie des FL aufgrund einer Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) von 32 Monaten in der Rituximabgruppe versus 15 Monaten in der Kontrollgruppe (p <0,0001 bei einer medianen Beobachtungsdauer von 30 Monaten) geführt [Marcus R 2005]. Auffällig bei dem verwendeten CVP-Schema ist die im Vergleich zu anderen Studiengruppen geringere Cyclophosphamiddosis von 750 mg/m².
Wendet man den FLIPI-Score auf die Patienten der Marcus-Studie an, so sieht man in Bezug auf Zeitpunkt bis zum Krankheitsprogress, Rezidiv oder lymphombedingtem Tod einen Benefit unter Rituximabtherapie insbesondere für Patienten mit intermediären (FLIPI 2, p <0,0001) bzw. hohen (FLIPI 3-5, p <0,0001) Score und Patienten mit Bulk und/oder B-Symptomen (p <0,0001). Dagegen war für Patienten mit niedrigem (FLIPI 0-1) Score als auch Patienten mit Hb-Werten kleiner 12 g/dl kein therapeutischer Gewinn durch die Hinzunahme von Rituximab zu erzielen.

Ähnliche Ergebnisse präsentierte die zweite Gruppe [Colocci N ASCO 2005 abstr. 6526] auch wenn ein leicht divergentes Studiendesign gewählt wurde. In der Studie von Colocci wurden die Patienten primär mit CVP (Cyclophosphamiddosis von 1000 mg/m²) behandelt und dann im Falle einer Krankheitsstabilisierung, partiellen oder kompletten Remission für eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (Blöcke von vier Wochen alle sechs Monate für die Dauer von zwei Jahren) oder reine Beobachtung randomisiert. Da die Patienten mindestens eine Krankheitsstabilisierung vor erfolgter Randomisation aufweisen mussten, kam es im Vergleich zur Marcus-Studie zu einer Verlagerung des FLIPI-Scores in niedrigere Bereiche (24% vs.15%). In der Erhaltungstherapie profitierten alle Patienten unabhängig vom FLIPI-Score von einer Behandlung mit Rituximab (62-77% PFS nach zwei Jahren) mit dem geringsten PFS für Patienten in der Gruppe FLIPI 3-5 (62%).

Fasst man die beiden doch recht unterschiedlichen Studien zusammen, so ergibt sich eine signifikante Verlängerung des PFS für Patienten mit intermediärem als auch hohen FLIPI-Score. Dabei muss bedacht werden, dass die präsentierten Daten auf einer retrospektiven Analyse beruhen und dringend der Bestätigung in einer prospektiven, auf dem FLIPI-Score basierenden Studie validiert werden müssen. Auch muss erneut betont werden, dass keine Studie bisher eine Verlängerung des Gesamtüberlebens für die Behandlung mit Rituximab zeigen konnte und eine deutlich längerer Beobachtungszeit zur Beantwortung dieser Frage von Nöten ist.

Bedeutung von Rituximab in der Rezidivtherapie

Bezüglich der Rezidivstudien wurden zwei Beiträge der Münchener Studiengruppe zur oralen Präsentation ausgewählt.
Der erste Vortrag lieferte eine Aktualisierung der FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron)-Studie +/- Rituximab [Forstpointner R 2004] in dem Kollektiv der indolenten Lymphome mit einer Gesamtzahl von 132 auswertbaren Patienten mit FL [Dreyling MH ASCO 2005 #6528]. Dabei ergab sich für die mit R-FCM behandelten Patienten eine deutlich gesteigerte Ansprechrate (96%, p=0,011) mit einem signifikant verlängerten Überleben (p=0,036) und bestätigte die bereits publizierten Daten.
Der zweite Vortrag baute auf dieser Studie auf und versuchte den Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit Rituximab nach stattgehabter R-FCM Therapie für 119 Patienten zu beantworten [Hiddemann W ASCO 2005 #6527]. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab (vier Infusionen über einen Zeitraum von 1 Monat) erfolgte im dritten und neunten Monat des Beobachtungszeitraums. Als Ergebnis zeigte sich eine deutlich höhere Zahl an Patienten in anhaltender Remission nach 4 Jahren (60%, p=0,0208) für den Behandlungsarm mit Rituximab versus reiner Beobachtung. Damit gibt es zum jetzigen Zeitpunkt positive Daten für den Einsatz einer Rituximab Erhaltungstherapie sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivtherapie.

Eine gerade für den ambulanten Bereich interessante Alternative zu dem FCM-Schema stellt das Bendamustin/Mitoxantron-Regim der Deutschen Studiengruppe Niedrigmaligne Lymphome (GLSG) dar. Basierend auf ihren Ergebnissen aus einer Phase-I-Studie mit Bendamustin/Mitoxantron und Rituximab (BMR) [Weide R 2002] zeigte die GLSG aktuell die Fortsetzung der Studie in Form einer Phase-II-Studie bei 19 Patienten mit FL [Weide R ASCO 2005 #6616]. Dabei bestätigte sich die gute Durchführbarkeit des Regimes als ambulante Therapie mit einer hohen Ansprechrate von 93% und immerhin noch 88% in Rituximab-vorbehandelten Patienten.
Da auch diese Studie erneut die Bedeutung und gute Verträglichkeit von Rituximab in der Behandlung des FL belegte, hat die GLSG Rituximab nun fest in der Primärtherapie verankert und vergleicht in einem Alterskollektiv über 65 Jahren die Behandlung mit R-CHOP vs. R-FCM vs. R-MCP* gefolgt von einer zweiten Randomisation bei Erreichen von PR/CR für eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von zwei Jahren. (*R-CHOP: Rituximab + Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-MCP: Rituximab + Mitoxantron, Chlorambucil, Prednison)

Autologe Transplantation in der Rezidivsituation

Bezüglich der autologen Transplantation bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom wurden zwei Beiträge in Abstraktform präsentiert. In beiden Arbeiten mit einmal 248 [Vose J ASCO 2005 #6567] bzw. 125 [Davies AJ ASCO 2005 #6568] Patienten wurden Langzeitergebnisse mit bis zu 11,7 Jahren medianer Nachbeobachtung nach stattgehabter autologer Transplantation berichtet. Übereinstimmend zeigte sich ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben je frühzeitiger die Transplantation im Rahmen der Rezidivtherapie durchgeführt wurde. Zusätzlich konnte in der Arbeit von Davies und Kollegen ein grenzwertig signifikanter Trend (p=0,05) für ein verlängertes Gesamtüberleben in der Kohorte der Patienten, die in 2. Remission transplantiert wurden, gesehen werden. Da ein historisches Vergleichskollektiv als Kontrollarm diente, müssen diese Daten aber sehr vorsichtig interpretiert werden und bedürfen zwingend einer Bestätigung in einer randomisiert prospektiven Studie.

Radiokonjugate als Therapieoption

Die einzigen klinisch zugelassenen Vertreter dieser Gruppe sind weiterhin I-131-Tositumomab und Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan.

Für I-131-Tositumomab wurden die kürzlich publizierten Daten der Kaminski-Gruppe [Kaminski MS 2005] im Zusammenhang mit zwei weiteren Phase-II-Studien präsentiert [Kaminiski MS ASCO 2005 #6560]. Insgesamt umfasste die Publikation eine Gesamtzahl von 141 Patienten, die eine alleinige Therapie mit I-131-Tositumomab sowie I-131-Tositumomab nach 3 Zyklen Fludarabin bzw. 6 Zyklen CVP erhielten. Es zeigte sich erneut ein sehr hohe Ansprechrate (95%) mit einerm mittleren progressionsfreien Überleben von 6,1 Jahren bei akzeptabler Toxizität. Auffällig war die hohe Rate von Human-Anti-Mouse-Antikörpern (63%) in der Gruppe der Patienten, die I-131-Tositumomab-Montherapie erhielten (im Vergleich zu 3% in der Kombinationstherapiegruppe). Die Bewertung der Daten ist weiterhin schwierig, da eine Studie über den Vergleich von I-131-Tositumomab und Rituximab-haltigen Chemotherapieregimen in der Erstlinientherapie fehlt.

Nicht verwunderlich war die Schlussfolgerung zweier retrospektiven Analysen über die Ansprechrate einer Therapie mit I-131-Tositumomab im Verhältnis zur Anzahl der Vortherapien [Gregory SA ASCO 2005 #6561] bzw. in Korrelation zum FLIPI-Score [Pal SE ASCO 2005 #6629] . Dabei zeigte sich in der ersten Studie für eine heterogene Gruppe aus indolenten, follikulären und transformierten NHL ein deutlich besseres Ansprechen je früher im therapeutischen Algorithmus die Therapie mit dem genannten radioaktiv-markierten Antikörper eingesetzt wurde. Lag die Ansprechrate und -dauer in der Erstlinientherapie noch bei 95% bzw. 65 Monaten, so nahm diese in der Drittlinientherapie auf 58% bzw. 14 Monate ab und betrug im Falle der Viertlinientherapie nur noch 46% mit einer Dauer von knapp 9 Monaten.
Auch für die Korrelation zum FLIPI Score ergab sich ein ähnliches Bild. Patienten mit einem "high" FLIPI-Score wiesen nach I-131-Tositumomab Montherapie ein krankheitsfreies medianes Überleben von 11,5 Monaten auf. Bei Patienten mit einem "low" FLIPI-Score betrug dieser Wert immerhin 51 Monate.

Auch für Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan wurden hauptsächlich Phase-II-Daten präsentiert, die ein gutes Toxizitätsprofil der Therapie bei guter Wirksamkeit zeigten. So ist höheres Alter kein Grund für eine Dosisreduktion der Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan-Therapie [Schilder RJ ASCO 2005 #6562], eine Konsolidierungstherapie nach reduzierter CHOP-R-Therapie (4 Zyklen Rituximab, 3 Zyklen CHOP) gut durchführbar [Shipley DL ASCO 2005 #6577] und auch eine Therapie nach erfolgter autologer Stammzelltransplantation unter Einhaltung der Blutbild-abhängigen Dosierungen [Joyce J ASCO 2005 #6669] ohne erhöhte Toxizität möglich. Gerade letzte Aussage muss aber aufgrund der geringen auswertbaren Patientenzahl (n=10) als preliminär eingestuft werden.

Neue Wirksubstanzen

Innerhalb der experimentellen Therapeutika erscheinen insbesondere die Epothilone als erfolgversprechende neue Substanzklasse [O´Connor O ASCO 2005 #6569]. Ihr Wirkmechanismus beruht auf einer den Taxanen ähnlichen Stabilisierung von polymerisierten Tubulin. In einer Phase-II-Studie mit insgesamt 11 Patienten (zwei mit follikulärem Lymhpom) konnten Ansprechraten von über 50% erzielt werden. Eine Beurteilung der Wertigkeit im Vergleich zu anderen Rezidivtherapien ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich.

Ausblick

Auch in der Therapie des follikulären Lymphoms konnten durch die Kombination von Immun- und Chemotherapie bedeutende Fortschritte erzielt und erfolgversprechende Konzepte in der Primär- und Rezidivtherapie auf dem diesjährigen ASCO-Kongress vorgestellt werden. Leider kann unser Verständnis über den Wirkmechanismus der Kombination aus Immun- und Chemotherapie immer noch nicht mit dem rasanten klinischen Erfolg dieser neuartigen Therapie Schritt halten und viele präsentierten Strategien basieren daher auf empirischen und nicht evidenzbasierten Konzepten. Das zuletzt sehr populäre Modell einer höheren Rituximab-Aktivität in Patienten mit homozygotem FCGR3A-158 V/V Genotyp als Erklärung für eine hauptsächlich über den Weg der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität als primärem Wirkmechanismus wurde von der Gruppe um Cartron [ASCO 2005 #6598] in Frage gestellt. So sind zwar die klinischen und molekularen Ansprechratenraten in der Behandlung des follikulären Lymphoms in diesem Patientengut höher, ein längeres progressionsfreies Überleben war bei Patienten fünf Jahre nach Therapie aber nicht zu verzeichnen. Damit ist die Frage nach dem Wirkmechanismus weiter ungeklärt und bedarf der intensiven (prä-)klinischen Forschung.

Impressum

Prof. Dr. med. Christoph Renner
Medizinische Klinik I
Universitätsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg / Saar

(ASCO Kongress 2005, Orlando, Florida, USA)

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Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner, Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Dr. R. Mahlberg, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll, Prof. Dr. G. von Minckwitz