Randomisierte Phase-III-Studie mit Sorafenib beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom, Einfluss des "Crossover" der Therapie auf das Überleben

Titel des Originals:

Randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma (RCC): Impact of crossover on survival

Abstract-Nr.:

4524

Jahr:

2006

Original im Internet:

Abstract

Autor/en:

T. Eisen, R. M. Bukowski, M. Staehler, C. Szczylik, S. Oudard, W. M. Stadler, B. Schwartz, R. Simantov, M. Shan, B. Escudier, For The Sorafenib TARGETs Clinical Trial Group

Institution/en:

Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom; Cleveland Clinic Cancer Center, Cleveland, OH; Universitätsklinikum Großhadern, Munich, Germany; Wojskowy Instytut Medyczny, Warsaw, Poland; Georges Pompidou European Hospital, Paris, France; University of Chicago, Chicago, IL; Bayer Pharmaceuticals, West Haven, CT; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Zusammenfassung des Berichts

Der Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib ist beim Nierenzellkarzinom wirksam. Mit Placebo behandelte Patienten der Studie konnten deshalb auch Sorafenib erhalten. Das Überleben und krankheitsfreie Überleben ist jedoch mit Sorafenib weiterhin signifikant länger als in der ursprünglichen Placebogruppe.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Sorafenib ist zur Therapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Mit der Rezidivtherapie wurde das Überleben im Vergleich zur Placebotherapie signifikant um 39% verlängert [Escudier B 2005].
Das progressionsfreie Überleben wurde signifikant von 12 auf 24 Wochen verlängert ([ASCO 2005 abstr. 4510], ONKODIN ASCO-Bericht). Wegen des großen Vorteils der Sorafenib-Behandlung konnten ab April 2005 die mit Placebo behandelten Patienten ebenfalls mit Sorafenib behandelt werden ("Crossover").

Fragestellung der Studie

Der Effekt der Crossover-Therapie mit Sorafenib bei zuvor mit Placebo behandelten Patienten auf Überleben und progressionsfreies Überleben.

Art der Studie

Phase III, randomisiert, placebokontrolliert, Crossover zur Sorafenib-Therapie, prospektive geplante Interimanalyse

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Die Überlebensdaten der Patienten wurden zum 30. November 2005 mit einem stratifizierten Logrank-Test ausgewertet. Um den Crossover-Effekt auf das Überleben zu analysieren, wurde eine zweite Auswertung durchgeführt, bei der die Daten der Placebo-Patienten zum Zeitpunkt 31.5.2005 zensiert wurden.
Therapiearme: Sorafenib 400 mg 2x tgl. vs. Placebo.

Ergebnisse, Toxizität

Randomisierung: 903 Patienten; 451 für Sorafenib, 452 für Placebo.

Crossover von Placebo zu Sorafenib: Medianes Überleben 6 Monate nach Crossover: Mit Placebo 15,9 Monate, mit Sorafenib 19,3 Monate (Hazard-Ratio (HR) = 0,77; 9% Konfidenzintervall: 0,63-0,95; p=0,015). Das Signifikanzniveau der Interimanalyse war mit (p=0,009) nicht erreicht. >200 Patienten wechselten zur Sorafenib-Therapie.

Gesamtüberleben:
Mit dem zum Crossover-Zeitpunkt zensierten Placebo-Arm lag das "sekundäre" Gesamtüberleben im Median bei 14,3 Monaten und in der Sorafenib-Gruppe bei 19,3 Monaten (HR = 0,74, 95% KonfidenzintervalI 0,58, 0,93; p=0,01).

Somit wird das Überleben der Sorafenib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe um 30% verlängert, obwohl auch Placebo-Patienten mit Sorafenib behandelt wurden.

Zusammenfassung der Ergebnisse siehe Tabelle:

	Überleben bei Crossover, Median	Überleben 6 Monate nach Crossover, Median	Überleben 6 Monate nach Crossover mit zensierten Placebo-Patienten, Median
Placebo Überleben	14,7 Monate	15,9 Monate	14,3 Monate
Sorafenib Überleben	Nicht erreicht	19,3 Monate	19,3 Monate
Hazard Ratio	0,72	0,77	0,74
p-Wert	0,018	0,015	0,01
O'Brien-Fleming Abbruchschranken	0,0005	0,0094	0,0094

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Sorafenib ist eine erste neue Substanz, die seit 10 Jahren zur Therapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen wird. Der hier dokumentierte Effekt des Therapie-Crossovers wurde in der Onkologie bisher kaum untersucht. Die niedrigere Hazard Ratio nach der Zensierung der Placebo-Patienten weist auf einen kontinuierlichen vorteilhaften Effekt von Sorafenib auf das Überleben hin.

Kommentar / Beurteilung

Diese Studie der Rezidivtherapie mit Sorafenib wurde auf dem ASCO Kongress 2005 als Late-Braking-Abstract publiziert und auch im ONKODIN-Kongress-Report berichtet ([ASCO 2005 abstr. 4510], ONKODIN ASCO-Bericht) .

Die aktuelle Auswertung bringt weitere Ergebnisse, ein längeres Follow-up und analysiert zusätzlich den Effekt des Crossovers von der Placebo- zur Sorafenibtherapie.
Sorafenib zeigt signifikante positive Effekte auf das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Auch wenn nach der Placebotherapie mit Sorafenib behandelt wird, bleibt dieser signifikante Effekt zugunsten der Patienten bestehen, die initial bereits behandelt wurden. Das bedeutet, dass die Wirkung von Sorafinib bei Therapiebeginn und permanent vorhanden ist.

Zur Rezidivtherapie kann Sorafenib bereits jetzt verwendet werden, wenn die sozialrechtlichen Voraussetzungen erfüllt sind. Die Zulassung steht allerdings unmittelbar bevor (Stand 10.6.06). Sorafenib wird mit diesen überzeugenden Ergebnissen auch in der Primärtherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms geprüft.

Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

10.06.2006

Ergänzende Literaturreferenz/en:

Escudier B., C. Szczylik, T. Eisen, S. Oudard, W.M. Stadler, B. Schwartz, M. Shan, R.M. Bukowski.
Randomized Phase III trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).
European Journal of Cancer Supplements Volume 3, No. 2, October 2005, Page 226
[Abstract online]

B. Escudier, C. Szczylik, T. Eisen, W. M. Stadler, B. Schwartz, M. Shan, R. M. Bukowski.
Randomized Phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).
J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proc. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 4510
[Abstract online]

Mark J. Ratain, Tim Eisen, Walter M. Stadler, Keith T. Flaherty, Stan B. Kaye, Gary L. Rosner, Martin Gore, Apurva A. Desai, Amita Patnaik, Henry Q. Xiong, Eric Rowinsky, James L. Abbruzzese, Chenghua Xia, Ronit Simantov, Brian Schwartz, Peter J. O'Dwyer.
Phase II Placebo-Controlled Randomized Discontinuation Trial of Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma.
J Clin Oncol, Vol 24, No 16 (June 1), 2006: pp. 2505-2512
[Abstract online]