Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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"Liposomales Cytarabin zur intrathekalen Therapie" - Kongressbericht Satelliten-Symposium DGHO, ÖGHO, SGH/SGMO, Innsbruck 2004

Autor/en: Dr. P. Ortner, München
Letzte Änderung: 27.12.2004

Neue Therapiemöglichkeiten von leptomeningealem Befall bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen

Obwohl viele Krebserkrankungen nach wie vor nicht heilbar sind, werden heute durch verbesserte Diagnose- und Therapiemaßnahmen teilweise sehr lange Überlebenszeiten erzielt. Krebs wird dadurch immer mehr zu einer chronischen Erkrankung, erläuterte Prof. Dr. Siegfried Seeber von der Inneren Klinik für Tumorforschung und Tumortherapie der Universität Essen auf einem Round-table-Gespräch das von der Firma Mundipharma im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der deutschsprachigen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie in Innsbruck Anfang Oktober 2004 durchgeführt wurde. Mit dieser längeren Lebenszeit geht jedoch auch eine zunehmende Inzidenz neuer Probleme einher. Es besteht der Eindruck, dass besonders neurologische Komplikationen bei Krebspatienten zunehmen. Möglicherweise liegt das an der Tatsache, dass durch die verlängerte Überlebenszeit erst die Möglichkeit zum Befall des Nervensystems möglich ist. Hierzu gehört auch die Ausbreitung in den Liquorraum, der so genannte leptomenigeale Befall, auch Meningeosis neoplastica genannt.

Meningeosis neoplastica - ein Problem für Patienten und Therapeuten

Bei etwa 10% aller malignen Erkrankungen tritt im Krankheitsverlauf eine Meningeosis neoplastica auf. Sie ist Ausdruck der systemischen Tumorzellaussaat und erfolgt meist in späteren Phasen der Erkrankung. Zwei Drittel der Patienten, deren Meningeosis neoplastica spezifisch behandelt wird, sterben nicht an den Folgen der Meningeosis, sondern an systemischer Tumorprogression.

Die Prognose ist infaust, das 1-Jahres-Überleben beträgt nur zwischen 5 und 25%. Ohne Behandlung liegt die mediane Überlebenszeit bei soliden Tumoren bei 6-8 Wochen, bei lymphohämatopoietischen Tumorerkrankungen ist sie etwas länger.

Für die Patienten ist dieses Stadium Ihrer Erkrankung sehr belastend, da die damit verbundenen Symptome die Lebensqualität stark einschränken. Im Vordergrund der Symptomatik stehen Übelkeit und Erbrechen, Kopf-, Nacken- und Rückenschmerzen, Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks, Hirnnervenlähmungen und neurologische Störungen, Sensibilitätsstörungen und Lähmungen oder Blasen- und Mastdarmstörungen.

Die Behandlung ist mit wenigen Ausnahmen palliativ. Deshalb ist eine sorgsame Abwägung von angestrebtem Nutzen durch die Behandlung - Lebenszeitverlängerung, Linderung neurologischer Symptome - und zu erwartender, therapieassoziierter Toxizität von besonderer Bedeutung, erklärte Prof. Seeber. Bei positivem Liquorbefund und/oder bei radiologischem Hinweis auf einen generalisierten Befall der Neuroachse ist eine intrathekale Chemotherapie gegebenenfalls in Verbindung mit Bestrahlung indiziert, da mit systemischer Chemotherapie in klinisch tolerierten Dosen keine wirksamen Spiegel im Liqorraum erreicht werden. Problematisch bei den eingesetzten Substanzen Methotrexat, Cytarabin und Thiotepa ist jedoch ihre schlechte Verteilung im Liquorraum und die rasche Elimination aus dem Liquor, was häufige Applikationen notwendig macht. Dadurch sind therapiebedingte Komplikationen wie Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Myelopathie und insbesondere die irreversible Leukenzephalopathie, die häufig besonders ausgeprägt bei gleichzeitiger Bestrahlung gesehen wird, gefürchtet.

Verbesserte Galenik von liposomalem Cytarabin ermöglicht seltenere intrathekale Gaben

Mit der Entwicklung einer liposomalen Depotform von Cytarabin, ist es gelungen, einige dieser Probleme technologisch zu lösen. Der Wirkstoff ist in einen Spezialschaum eingeschlossen und wird nur sukzessive aus den Kammern der Formulierung freigesetzt (Abb. 1).

Abb. 1

Bei Injektion in den Lumbalsack wird das langsam freigesetzte Cytarabin deutlich besser in der Zerebrospinalflüssigkeit verteilt als bei Gabe von konventionellem Cytarabin (Abb. 2).

Abb. 2

Über zwei Wochen wird so ein therapeutisch wirksamen Spiegel im Liquorraum aufrecht erhalten und die intrathekalen Applikationen müssen nur mehr alle 2 Wochen erfolgen. Dadurch wird das Risiko von therapieassoziierten Nebenwirkungen wie beispielsweise Infektionen deutlich vermindert. Zudem gewinnen die Patienten beträchtlich an Lebensqualität, wenn die intrathekale Injektion nicht mehr 2 mal in der Woche erfolgen muss, sondern nur einmal in zwei Wochen.

In einer randomisierten Studie wurde mit konventionellem Cytarabin bei Patienten mit Meningeosis lymphomatosa verglichen. Die Studie zeigte einen deutlichen therapeutischen Vorteil für liposomales Cytarabin. Es hatte sich der Standardtherapie mit Cytarabin sowohl im Hinblick auf die Responserate (72 vs. 18%, p=0,002) als auch die Zeit bis zur neurologischen Progression (77 vs. 48 Tage) als auch der Verbesserung des Karnofsky-Index während der Induktionsphase (80% vs. 37%) eindeutig als überlegen erwiesen.

Die klinischen Ergebnisse mit liposomalem Cytarabin bei Meningeosis lymphomatosa führten im Februar diesen Jahres zur Zulassung in Europa in dieser Indikation.

Derzeit werden internationale Studien auch mit deutscher Beteiligung bei Meningeosen z.B. bei Leukämien und bei soliden Tumoren durchgeführt, um die Indikation für liposomales Cytarabin zu erweitern.

Neue Studien mit liposomalem Cytarabin bei hämatologischen Neoplasien

In den Studien der German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL) zwischen 1981 und 1995 wurde bei 1-15% der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) eine ZNS-Beteiligung beobachtet, zeigte Prof. Dr. Dieter Hoelzer von der Medizinischen Universitätsklinik in Frankfurt auf. Obwohl die absolute Anzahl der Fälle gering ist, stellt der ZNS-Befall ein großes therapeutisches Problem dar, denn unbehandelt rezidivieren bis zu ein Drittel der Patienten und haben somit eine äußert schlechte Prognose. Wegen des hohen Relapse-Risikos wird daher heute bei allen Patienten mit ALL eine ZNS-Prophylaxe durchgeführt. Die intrathekale Therapie mit Methotrexat oder freiem Cytarabin ist jedoch mit einer nicht unbeträchtlichen Toxizität assoziiert. Die häufigste Problematik der intrathekalen Therapie stellt die Arachnoiditis mit Fieber, Kopfschmerzen, Mattigkeit, Übelkeit, Schwindel und Liquor-Pleozytose dar. Daher erhalten alle Patienten eine zusätzlich Therapie mit Dexamethason. In der Analyse der GMALL-Studien zeigte sich auch, dass das Risiko für Leukenzephalopathien bei Patienten mit ZNS-Rezidiv bei wiederholten intrathekalen Therapien und gleichzeitiger Bestrahlung ansteigt.

Es besteht daher dringender Bedarf für eine ZNS-gerichtete prophylaktische Therapie mit so wenig wie möglich kumulativer Toxizität, erläuterte Prof. Hoelzer. Mit liposomalem Cytarabin steht nun ein Medikament zur Verfügung, das durch die auf 141 Stunden verlängerte Halbwertszeit eine längere zytotoxische Aktivität mit besserer Verteilung im gesamten lumbalen und ventrikulären System besitzt. Die nur einmal in 2 Wochen notwenige Applikation verringert meningeale Nebenwirkungen und besitzt weniger kumulative Toxizität. Dadurch wird die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert. Laufende Studien sollen zeigen, ob mit liposomalem Cytarabin zusätzlich das Ansprechen verbessert, die Rezidiv-Rate verringert und die Toxizität der Therapie vermindert werden können. Eine Phase-II-Studie untersucht derzeit die Wirksamkeit und Sicherheit von liposomalesm Cytarabin bei Patienten mit ZNS-Rezidiv bei ALL oder hoch aggressiven Lymphomen (Abb. 3).

Abb. 3

Primäres Studienziel ist die Ansprechrate des ZNS-Befalls nach einem Zyklus, sekundäre Ziele die Ansprechraten zu späteren Zeitpunkten, sowie die Toxizität, die Zeit bis zur Progression, das Gesamtüberleben und der Karnofsky-Index. Zukünftige Fragestellungen, die in Studien mit liposomalem Cytarabin zu klären sind, sind für Prof. Hoelzer die Kombination mit systemischer Therapie, die Behandlung von Patienten mit primärem ZNS-Befall sowie eine randomisierte Studie zur ZNS-Prophylaxe. Einen weiteren interessanten Forschungsansatz sieht er in der Behandlung maligner Ergüsse wie Pleuraerguss und Aszites.

Mehr Lebensqualität für den Patienten und mehr Sicherheit für den Therapeuten durch liposomales Cytarabin

Dr. Alois Lang vom Landeskrankenhaus Feldkirch betonte, dass liposomales Cytarabin eine Bereicherung für Arzt und Patienten darstellt. "Der Patient profitiert dadurch, dass er subjektiv weniger Nebenwirkungen und seltenere therapeutische Interventionen in Kauf nehmen muss, und wir Ärzte bekommen mehr Sicherheit, weil die Komplikationsrate mit der intrathekalen Gabe von liposomalem Cytarabin viel niedriger ist", so der österreichische Onkologe. Zunehmend sehen wir die Problematik der ZNS-Manifestation auch bei Patienten mit soliden Tumoren, so Dr. Lang (Abb. 4).

Abb. 4

Dr. Lang stellte Daten einer Patientin mit Mammakarzinom vor, die bei Aufnahme in Jahr 2003 mit ausgeprägten neurologischen Symptomen aufgrund leptomeningealem Befalls in die Klinik aufgenommen wurde. Nach intrathekaler Therapie mit liposomalem Cytarabin und Bestrahlung war das ZNS saniert, und bis heute liegt kein Hinweis auf ein Rezidiv vor. "Solche Ergebnisse motivieren Arzt und Patienten", schloss Dr. Lang.

Unterstützung
Die Publikation dieses Kon-
gressberichtes wird unterstützt von Mundipharma GmbH.