Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Bendamustin besitzt hohen Stellenwert in der Therapie indolenter NHL und bewährt sich im klinischen Alltag

Autor/en: Dr. Petra Ortner, München
Letzte Änderung: 08.12.2009

Der hohe Stellenwert, den sich Bendamustin mittlerweile in der Therapie indolenter NHL erobert hat, wurde auf einem Satellitensymposium der Mundipharma im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der deutschsprachigen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie immer wieder deutlich. Durch Beispiele aus dem klinischen Alltag in allen drei in Deutschland zugelassenen Indikationen von Bendamustin, den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) und dem Multiplem Myelom (MM), bestätigten die anwesenden Experten, dass sich Bendamustin durch seine Wirksamkeit, Verträglichkeit und durch das gute Handling auch im klinischen Alltag bewährt hat.

Problemfall Mantelzell-Lymphom - auch hier neue Aspekte durch Bendamustin

Zu der sehr heterogenen Gruppe der NHL zählen die Mantelzell-Lymphome (MCL). Das MCL ist mit 6% der NHL-Subtypen eine eher seltene Entität. Die Prognose bei dieser aggressiven Erkrankung liegt heute bei einer mittleren Überlebenszeit von etwa 5-7 Jahren, so Prof. Dr. Johannes Drach, Wien. Die Erkrankung ist zum Zeitpunkt der Diagnose meist fortgeschritten: bei 90% der Patienten liegt bereits eine extranodale Beteiligung vor und 77% der Patienten weisen Zeichen zirkulierender MCL-Zellen auf. Konventionelle Chemotherapien zeigen beim MCL nur einen geringen Nutzen, die autologe Stammzelltransplantation ist zwar mit einem verbesserten primären Outcome assoziiert, die meisten Patienten erleiden aber trotz dieser aggressiven Therapie ein Rezidiv. In den letzten Jahren wurden die therapeutischen Alternativen durch die klinische Entwicklung von Zytostatika wie Bendamustin und Fludarabin, zielgerichteten Therapien wie Rituximab, Bortezomib und Temsirolimus sowie immunmodulatorischen Substanzen wie Thalidomid und Lenalidomid deutlich erweitert. "In der Rezidivsituation spielt aber vor allem die Verträglichkeit der Therapien eine wichtige Rolle und hier kommt Bendamustin ins Spiel", betonte Drach. Innerhalb einer Phase-II-Studie hat sich auch die Kombination von Bendamustin mit dem Antikörper Rituximab bei 16 MCL-Patienten mit einer Ansprechrate von 75%, davon 50% CR, als wirksam und gut verträglich erwiesen [Rummel MJ 2005]. Im Direktvergleich mit R-CHOP zeigte sich Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit indolenten und Mantelzell-Lymphomen als ebenso wirksam und deutlich besser verträglich, v.a. bezüglich der Alopezie, Leukopenie vom Grad 3/4 und Infektionen [Rummel MJ 2008]. Bei der Interimsanalyse der MCL-Patienten in dieser randomisierten Studie bei insgesamt 462 Patienten mit indolenten oder Mantelzelllymphomen waren die Ansprechraten bei MCL- Patienten nicht schlechter als unter CHOP-R, bei gleicher Vollremissionsrate (CR) und wesentlich besserer Verträglichkeit. "Dies macht Hoffnung auf weitere Therapieoptimierung", fasste Drach zusammen.

Bendamustin/Rituximab kann die Therapieverträglichkeit bei follikulären Lymphomen verbessern

In den letzten zehn Jahren hat sich mit dem Einsatz von Kombinationen aus Chemotherapie und immunmodulatorischen Substanzen wie Interferon oder Rituximab die Lebenserwartung von Patienten mit follikulären Lymphomen, einer indolenten und üblicherweise unheilbaren Lymphomerkrankung, deutlich verbessert. Die Behandlung der indolenten Lymphome wird heute häufig intensiviert und die neuen Behandlungsstrategien sehr früh begonnen, obwohl bisher kein Vor- oder Nachteil des Einsatzes erst im späteren Krankheitsverlauf gezeigt werden konnte. Die First-line-Therapiestrategien bei follikulären Lymphomen reichen daher heute von "Watch and Wait" über eine wenig aggressive, milde Chemotherapie über eine Chemo-Immuntherapie bis hin zu einer Hochdosistherapie. "Die Therapieentscheidung muss bei jedem Patienten individuell jedes Mal wieder neu getroffen werden", so Prof. Dr. Michele Ghielmini, Bellinzona. So hält er "Watch and Wait" trotz der vielen neuen Behandlungsoptionen für eine Reihe von Patienten mit follikulären Lymphomen für eine gute Option.

Wenn ein Patient jedoch Symptome zeigt, muss sofort behandelt werden und dann stellt die Kombination Chemotherapie plus Rituximab heute den Standard dar, so der Onkologe. Da die Erkrankung unheilbar ist, besitzt die Lebensqualität der Patienten bei der Therapieauswahl von Anbeginn an einen hohen Stellenwert. Daher sucht man nach wirksamen, aber verträglicheren First-line-Kombinationspartnern für Rituximab. Die Studiengruppe Indolente Lymphome (StiL) verglich in einer randomisierten Studie CHOP-R mit BR bei 462 Patienten mit follikulärem, indolentem oder Mantelzell-Lymphom. Die Studie sollte zeigen, dass BR ebenso effektiv ist wie CHOP-R bei besserer Verträglichkeit. Eine auf dem ASH-Kongress 2008 vorgestellte Interimsanalyse [Rummel MJ 2008] zeigte, dass die Komplettremissionsrate unter BR bei 41% lag und unter CHOP-R bei 32%. Unter CHOP-R trat bei 91% der Patienten eine Alopezie auf, während dies bei keinem der mit BR behandelten Patienten der Fall war. Auch Leukopenien vom Grad 3-4 und Infektionen waren unter BR deutlich seltener. Die endgültigen Ergebnisse der Studie fand die amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (ASH) so spannend, dass die Daten nun am 7. Dezember 2009 in New Orleans im Rahmen der ASH-Jahrestagung als Vortrag von Herrn Priv.-Doz. Dr. Rummel vorgestellt werden.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) - Bendamustin ist Chlorambucil im Direktvergleich überlegen

Die Inzidenz der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) steigt mit zunehmendem Alter der Patienten an, drei Viertel der Patienten sind bei Diagnosestellung älter als 65 Jahre. Die meisten Patienten weisen mehrere relevante Komorbidiäten auf, was die mögliche therapeutische Intensität einschränkt, erläuterte Prof. Dr. Wolfgang Knauf, Frankfurt. Gefordert ist deshalb eine Therapieoption mit hoher Effektivität und kalkulierbarer, möglichst geringer Toxizität. Entscheidend seien nicht nur hohe Remissionsraten, sondern vor allem sollten möglichst lange Zeiträume ohne Behandlungsindikation induziert werden. "Für die Wahl der Therapie ist aber nicht das chronologische Alter eines Patienten ausschlaggebend, sondern vielmehr sein biologisches Alter, sagte Knauf.

Chlorambucil gilt weiterhin als Referenzsubstanz für prospektive Studien. Das Hybrid-Alkylanz Bendamustin konnte bei vorbehandelten Patienten mit CLL in mehreren Phase-II-Studien Ansprechraten von bis zu 75% erzielen [Knauf W 2009a], so dass der direkte Vergleich von Bendamustin mit Chlorambucil bei unvorbehandelten CLL-Patienten nahe lag. Bei 319 Patienten mit CLL im Stadium Binet B/C wurde im Rahmen der europäischen "Intergroup" CLL-Studie Bendamustin mit Chlorambucil verglichen [Knauf WU 2009b] 162 Patienten erhielten für maximal 6 Zyklen 100 mg/m² Bendamustin an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage, 157 Patienten wurden für maximal 6 Zyklen mit 0,8 mg/kg Chlorambucil an den Tagen 1 und 15 alle 28 Tage behandelt. Primäre Studienendpunkte waren die Gesamtansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten zählte u.a. die Dauer der Remission und das Gesamtüberleben. Die Gesamtremissionsrate unterschied sich mit 68% im Bendamustin-Arm und 31% im Chlorambucil-Arm in der Intention to Treat (ITT)-Analyse signifikant. Das Knochenmark-histologisch verifizierte komplette Ansprechen betrug unter Bendamustin 31%, unter Chlorambucil dagegen nur 2%. Auch das mediane progressionsfreie Überleben war unter Bendamustin mit 21,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten im Chlorambucil-Arm signifikant länger.
Die höhere Effektivität von Bendamustin war von einer höheren Hämatotoxizität begleitet, die allerdings gut zu handhaben war. Insgesamt erwies sich Bendamustin in allen Studienendpunkten als überlegen, die Toxizitäten waren tolerabel, so dass Bendamustin dem Patienten gegenüber Chlorambucil substantielle Vorteile bietet, resümierte Knauf und fügte hinzu: "Nihil nocere - vor diesem Hintergrund ist Bendamustin eine gute Option bei potenziell komorbiden, älteren CLL-Patienten."

Fitte CLL-Patienten profitieren von Bendamustin plus Rituximab

Zwar ist die CLL primär eine altersassoziierte Leukämie, dennoch ist ein Viertel der Erkrankten jünger als 65 Jahre und außerdem wächst der Anteil der Patienten, die auch im höheren Lebensalter noch eine gute körperliche Fitness aufweisen, erinnerte Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, Köln. Vor diesem Hintergrund wurden in den letzten Jahren auch intensivere Therapieschemata wie die Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) evaluiert [Eichhorst BF 2006]. Das CLL8-Protokoll der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) konnte für die Gruppe der fitteren Patienten für die Kombination von FC mit Rituximab (FCR) mit 42,8 Monaten eine weitere Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber 32,3 Monaten unter FC nachweisen [Hallek M 2008] (ONKODIN ASH-Report 2008 #325). Die hämatologische Toxizität vom Grad 3 und 4 war unter der Dreierkombination mit Rituximab mit 55,7% gegenüber 39,4% unter FC signifikant erhöht. Auf dem ASH-Kongress 2009 wird auch von dieser Studie ein Update der Ergebnisse präsentiert werden.

Im Kontext des CLL2M-Protokolls der DCLLSG wurde zudem auch die Kombination aus Bendamustin mit Rituximab (BR) untersucht und zwar sowohl als First-line-Therapie als auch in der Rezidivsituation [Fischer K 2008] (ONKODIN ASH-Report 2008 #330). Die Daten von 62 vorbehandelten Patienten standen für die Effektivitätsanalyse zur Verfügung. 77,4% der Patienten sprachen auf die Therapie an, mit einer kompletten Ansprechrate von 14,5%. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,6 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 18,6 Monate.
Im zweiten Teil der CLL2M-Studie wurde das BR-Schema an Patienten mit Chemotherapie-naiver CLL geprüft. Von März 2007 bis September 2008 wurden 119 nicht vorbehandelte Patienten, die eine höhere Dosierung von 90 mg/m2 Bendamustin an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage in Kombination mit Rituximab erhielten, rekrutiert. Erste Wirksamkeitsdaten weisen darauf hin, dass BR auch in der First-line Situation hoch effektiv ist, erläuterte Wendtner beim Symposium. Er präsentierte Daten einer von Kirsten Fischer, Köln, am Dienstag, den 6. Oktober in der Sitzung "Freie Vorträge CLL" vorgestellten Interimsanalyse [Fischer K 2009]. Bei 110 derzeit auswertbaren Patienten wurde mit BR eine Gesamtansprechrate (ORR) von 90,9%, davon 32,7% komplette Remissionen erreicht. 7 Patienten sind bisher noch nicht auswertbar. Häufigste Nebenwirkungen waren Myelosuppression und Infektionen, die jedoch gut zu handhaben waren. Wendtner beurteilte die BR-Therapie als sicher und verträglich auch in der höheren Bendamustin-Dosierung bei unvorbehandelten Patienten mit CLL. "Die deutsche Studiengruppe hat diese Dosierung für die First-line ins Spiel gebracht und wir hoffen, dass diese sich etablieren wird".

Den direkten Vergleich zwischen FCR und BR führt nun das CLL10-Protokoll der GCLLSG durch, von dem sich Wendtner eine endgültige Beurteilung des Stellenwerts von BR in der Erstlinientherapie von körperlich fitten CLL-Patienten erhofft. Die Patienten erhalten entweder 25 mg/m² Fludarabin und 250 mg/m² Cyclophosphamid jeweils an den Tagen 1-3 sowie 375 mg/m² Rituximab an Tag 0 (Zyklus 1) und 500 mg/m² jeweils an Tag 1 der folgenden Zyklen oder 90 mg/m² Bendamustin an den Tagen 1 und 2 und 375 mg/m² Rituximab an Tag 0 (Zyklus 1) und 500 mg/m² jeweils an Tag 1 der folgenden Zyklen. Bis zum 19. September 2009 hatte die Studie 154 Patienten rekrutiert und randomisiert. Derzeit evaluieren verschiedene internationale Phase-I/II- und Phase-II-Studien weitere Kombinationen unter Einschluss von Bendamustin bei körperlich fitten Patienten mit CLL wie beispielsweise die Kombination von Bendamustin mit Lenalidomid, Alemtuzumab oder mit Lenalidomid und Rituximab.

Multiples Myelom - Bendamustin kann Melphalan ersetzen

Das Multiple Myelom (MM) ist die häufigste maligne B-Zell Erkrankung. Zu den Symptomen gehören Knochenschmerzen, v.a. im Bereich der Wirbelsäule, Anämie, erhöhte Infektionsneigung und Niereninsuffizienz. Eine Melphalan-basierte Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation kann bei jüngeren Patienten die Rate an kompletten Remissionen und das progressionsfreie Überleben verlängern [Attal M 1996].
Für den Großteil der Patienten aber bleibt eine konventionelle Chemotherapie aufgrund ihres Alters und bestehender Komorbiditäten die Therapie der Wahl, erläuterte Dr. Wolfram Pönisch, Leipzig. Standard war hier bis vor wenigen Jahren die Kombination von Melphalan und Prednisolon (MP), jedoch wurde mittlerweile mit Bendamustin eine gut verträgliche Alternative zu MP gefunden.
Eine multizentrische Phase-III-Studie der Ostdeutschen Studiengruppe für Hämatologie/Onkologie (OSHO) mit 131 nicht vorbehandelten MM-Patienten verglich MP mit Bendamustin plus Prednisolon (BP) hinsichtlich der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to treatment failure, TTF) [Pönisch W 2006]. Zwar waren die erzielten Ansprechraten vergleichbar, jedoch war die Rate an kompletten Remissionen unter BP mit 32% signifikant höher als unter MP mit 13% (p<0,01). Das maximale Therapieansprechen wurde unter BP nach 6,8 Zyklen, unter MP jedoch erst nach 8,7 Zyklen erreicht. Die TTF war unter BP mit 14 Monaten signifikant länger als unter MP mit 10 Monaten (p<0,02). Beim Gesamtüberleben ergab sich kein Unterschied, da im Falle eines Progresses innerhalb von 3 Monaten ein Cross-over in den anderen Therapiearm erlaubt war, erklärte Pönisch. Die Verträglichkeit war insgesamt vergleichbar.
Bei MM-Patienten, die häufig unter Niereninsuffizienz leiden, bietet Bendamustin den Vorteil, dass die Substanz nur zu 20% über die Nieren ausgeschieden wird und damit im Gegensatz zu Melphalan auch bei Niereninsuffizienz ohne Dosisreduktion angewendet werden kann [Preiss R 2003].
Bendamustin biete sich als vielversprechender Kombinationspartner für Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid an, sagte Pönisch und verwies auf die Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit der Kombination Bendamustin, Prednisolon und Thalidomid bei 28 rezidivierten MM-Patienten, die eine Remissionsrate von 86% bei sehr günstigem Nebenwirkungsprofil erreichen konnte [Pönisch W 2008]. Auch die Kombination von Bendamustin und Kortikosteroiden mit Bortezomib und Lenalidomid wird derzeit in Phase-I- und II-Studien untersucht.

Quelle:
Satellitensymposium "Klinischer Alltag mit Bendamustin: Rationale und Ergebnisse" anlässlich der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie vom 2. bis 6. Oktober 2009 in Mannheim

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Rummel MJ et al.
    Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma.
    J Clin Oncol 2005;23(15):3383-3389. PM:15908650
    [Medline]


  • Rummel MJ et al.
    Bendamustine Plus Rituximab Versus CHOP Plus Rituximab in the First-Line-Treatment of Patients with Follicular, Indolent and Mantle Cell Lymphomas: Results of a Randomized Phase III Study of the Study Group Indolent Lymphomas (StiL).
    Blood 2008;112: Abstract 2596 (Poster Session)
    [Abstract online]


  • Knauf W et al.
    Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
    Expert Rev Anticancer Ther 2009a;9(2):165-174. PM:19192955
    [Medline]


  • Knauf WU et al.
    Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia.
    J Clin Oncol 2009b; 27(26):4378-4384. PM:19652068
    [Medline]


  • Eichhorst BF et al.
    Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia
    Blood 2006;107(3):885-891. PM:16219797
    [Medline]


  • Hallek M et al.
    Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) Improves Response Rates and Progression-Free Survival (PFS) of Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
    Blood 2008;112(11):125 Abstract 325
    [Abstract online]


  • Fischer K et al.
    Bendamustine in Combination with Rituximab (BR) for Patients with Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Multicentre Phase II Trial of the German CLL Study Group (GCLLSG).
    Blood 2008;112(11):128 Abstract 330
    [Abstract online]


  • Fischer K et al.
    Onkologie 2009;32(Suppl4):1-254, V820


  • Attal M et al.
    A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome.
    N Engl J Med 1996;335(2):91-97. PM:8649495
    [Medline]


  • Pönisch W et al.
    Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone--a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO).
    J Cancer Res Clin Oncol 2006;132(4):205-212. PM:16402269
    [Medline]


  • Preiss R et al.
    The Hematology Journal 2003;4(Suppl1): Abstract 394


  • Pönisch W et al.
    Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial.
    Br J Haematol 2008;143(2):191-200. PM:
    [Medline]


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Die Publikation dieses Berichts wurde durch nicht einschrän-
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