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Leptomeningeale Metastasen bei hämatologischen Neoplasien: liposomales Cytarabin trägt entscheidend zur Therapieoptimierung bei

Autor/en: Bettina Reich, Medizinjournalistin, Hamburg
Letzte Änderung: 20.07.2010

Bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und akuten Leukämien kommt es bei einem beträchtlichen Teil der Patienten zu einer Absiedlung des Tumors im Liquorraum. So liegt das Risiko eines ZNS-Befalls bei aggressiven NHL wie diffus-großzelligen B-Zelllymphomen (DLBCL) bei 10-20%, bei hoch-aggressiven Lymphomen wie den Burkitt-Lymphomen oder lymphoblastischen Lymphomen bei 30-50%. Daher ist es von größter Bedeutung, effektive Prophylaxe- und Therapiestrategien zu entwickeln. Als ebenso wesentlich erweist sich in diesem Zusammenhang eine frühzeitige und sorgfältige Diagnose, um darauf basierende Prophylaxe- und Behandlungsstrategien so früh wie möglich zu etablieren.
"Wir haben mit dem intrathekal zu verabreichenden liposomalen Cytarabin eine Substanz, die sich optimal im lumbar-ventrikulären System verteilt und zudem patientenfreundlicher als konventionelle Regimes ist", betonte Professor Dr. Antonio Pinto, Neapel, Italien, zu Beginn eines Symposiums im Rahmen des Europäischen Hämatologenkongresses (EHA), der vom 10.-13. Juni in Barcelona stattfand. Entsprechend sollte diese Option so frühzeitig wie möglich genutzt werden, um die Therapie bzw. Prophylaxe bei diesen schwierig zu behandelnden Patienten mit meist schlechter Prognose zu optimieren.

Erhöhte Sensitivität der Durchflusszytometrie

Leptomeningeale Metastasen, auch Meningeosis neoplastica (MN) genannt, führen unbehandelt innerhalb weniger Wochen zum Tod. Aus diesem Grund ist ersichtlich, wie wesentlich eine frühzeitige und exakte Diagnosestellung im Therapiekonzept ist, erläuterte Professor Dr. Alberto Orfao, Salamanca, Spanien. Die frühe Diagnose erlaubt eine rasche Behandlung, was den weiteren Krankheitsverlauf nachhaltig beeinflussen kann. So sind eine frühe Diagnose und Behandlung der ZNS-Beteiligung mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben assoziiert. Orfao wies darauf hin, dass bei hämatologischen Neoplasien die Liquordiagnostik der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Sensitivität deutlich überlegen ist. Allerdings ist die Rate an falsch negativen Ergebnissen in der Liquordiagnostik immer noch relativ hoch. Mit der Durchflusszytometrie ("Flow Cytometry", FCM) eröffnen sich neue Möglichkeiten, die Sensitivität im Vergleich zu einer konventionellen zytologischen Analyse zu erhöhen und potenzielle Risikopatienten zu identifizieren. Dies gilt insbesondere dann, wenn nur sehr geringe Zahlen an malignen Zellen im CSF ("cerebrospinal fluid", Liquor cerebrospinalis) vorhanden sind, so Orfao weiter. Es zeigte sich im Rahmen einer Studie bei 123 Patienten mit aggressiven NHL eine wesentlich bessere Erfolgsquote durch die FCM [Quijano S 2009]: Bei 22% der Patienten konnte mittels FCM ein ZNS-Befall nachgewiesen werden, während dies nur bei 6% der Patienten mit der konventionellen Zytologie gelang. "Allerdings braucht die Methode einige Erfahrung und ist auch nicht überall verfügbar", schränkte Orfao ein. Daher gilt es ebenfalls, die konventionelle Liquordiagnostik beispielsweise durch eine Zweitbegutachtung zu optimieren.

Liposomales Cytarabin: Mittel der Wahl bei der Therapie von ZNS-Metastasen

An die zielgerichtete Diagnose schließt sich eine möglichst individuell ausgerichtete Therapie an, erläuterte Professor Adolfo de la Fuente, Madrid, Spanien. Die primäre Behandlung bei meningealer Aussaat von Tumorzellen ist eine intrathekale (i.th.) Therapie, d.h. die direkte Injektion von Medikamenten in den Liquorraum. Allerdings weisen herkömmliche Therapien wie Methotrexat und nicht liposomales Cytarabin den Nachteil einer raschen Clearance auf, so dass zwei bis drei intrathekale Gaben pro Woche erforderlich sind. Dies ist für den durch seine MN-Problematik ohnehin sehr belasteten Patienten noch zusätzlich erschwerend und beeinträchtigt dessen Lebensqualität erheblich. Daher hat sich in den letzten Jahren das liposomale Cytarabin zur intrathekalen Therapie etabliert. Diese Depotform von Cytarabin kann lumbal appliziert werden, wobei über zwei Wochen ein therapeutisch wirksamer Spiegel im Liquorraum aufrechterhalten wird. Daher ist nur eine intrathekale Injektion innerhalb von zwei Wochen nötig. Dies bedeutet für die Patienten einen deutlichen Zugewinn an Lebensqualität, so de la Fuente weiter.

Daten aus der Praxis bestätigen die gute Effektivität und Verträglichkeit des liposomalen Cytarabins. Eine aktuelle Studie [Garcia-Marco J 2009] untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von liposomalem Cytarabin bei 55 Patienten mit Lymphomen und MN. 36 der Betroffenen wiesen ein DLBCL auf. Median erhielten die Patienten vier Zyklen liposomales Cytarabin. Nach einer medianen Follow-up-Periode von 124 Tagen konnte ein Gesamtansprechen von 72% (27 komplette und 12 partielle Remissionen) nachgewiesen werden. Alle Patienten mit klinischem Ansprechen zeigten auch ein zytologisches Ansprechen. Insgesamt wurde die intrathekale Applikation von liposomalem Cytarabin gut vertragen, wobei Kopfschmerzen erwartungsgemäß die häufigste unerwünschte Wirkung waren. Auf Grund dieser Datenlage betonte der spanische Hämatologe: "Liposomales Cytarabin sollte die Substanz der Wahl bei dieser schwierig zu behandelnden Komplikation sein."

Optimierung der ZNS-Prophylaxe mit liposomalem Cytarabin

Angesichts der guten Verträglichkeit von liposomalem Cytarabin, die den Patienten nicht mit unnötiger Toxizität belastet, stellt de la Fuente die Frage nach einer zielgerichteten, intrathekalen Prophylaxe. Eine zum vorjährigen amerikanischen Hämatologenkongress vorgestellte retrospektive Untersuchung bestätigt den Wert einer Prophylaxe mit liposomalem Cytarabin [De la Fuente A 2009 ASH Abstr 1663] (siehe ONKODIN ASH-Report 2009 zu Abstr. 1663). Insgesamt wurden 72 Patienten mit DLBCL behandelt, die Nachbeobachtungszeit beträgt mittlerweile 18 Monate. Keiner der Patienten entwickelte eine Meningeosis lymphomatosa und nur ein Patient erlitt ein solides ZNS-Rezidiv. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen mit 28%, die allerdings im Verlauf der Behandlung wieder abnahmen. De la Fuente formulierte abschließend: "Die bisherigen Studien lassen erkennen, dass liposomales Cytarabin ein großes Potenzial für die ZNS-Prophylaxe bei Risikopatienten besitzt. Eine weitere, große prospektive Studie wäre allerdings wünschenswert, um den exakten Stellenwert zu fixieren."

Umfangreiche neue Studie mit liposomalem Cytarabin bei DLBCL-Patienten

"Die diffus-großzelligen B-Zelllymphome (DLBCL) sind mit einem hohen Risiko eines ZNS-Befalls vergesellschaftet. In dieser Situation stellt liposomales Cytarabin einen Hoffnungsträger dar", bemerkte Dr. Sirpa Leppä, Helsinki, Finnland. Die ZNS-Beteiligung kann sich bei Patienten mit DLBCL früh manifestieren und dann innerhalb von 2 bis 4 Monaten zum Tod führen. Risikofaktoren erhöhen das Risiko eines ZNS-Rezidivs, dazu gehören u.a. fortgeschrittenes Krankheitsstadium, schlechter Performance-Status, junges Alter, erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase), mehr als ein extranodaler Befund - unter anderem Hoden und Brust -, ein hoher IPI-Score aufgrund der extranodalen Beteiligung, niedriges Albumin und die retroperitoneale Adenopathie. Je mehr Risikofaktoren vorliegen, desto größer ist das Risiko eine MN zu erleiden [Hollender A 2002].

Da sich die meisten Fälle als Meningeosis manifestieren, bietet sich der Einsatz von liposomalem Cytarabin in der Prophylaxe an, betonte die finnische Onkologin. Auf der Basis dieser Erkenntnisse wurde nun die New Nordic Phase-II-Studie CHIC ("ChemoImmuntherapy with early CNS prophylaxis") bei Patienten unter 65 Jahren mit einem Hochrisiko-DLBCL gestartet. "Wir versprechen uns von dieser Studie, deren Ergebnisse in ca. 2 Jahren zu erwarten sind, eine umfassende Information, wann und wie wir eine ZNS-Prophylaxe bei Hochrisikopatienten durchführen sollen", führte Leppä aus.

Behandlung bei ZNS-Rezidiven AIDS-induzierter NHL durch liposomales Cytarabin sicher und effektiv

Maligne Lymphome sind eine häufige Komplikation bei Patienten, die mit dem Humanen Immundefizienz Virus (HIV) infiziert sind; überwiegend liegen aggressive B-Zell-Lymphome vor. "In Anbetracht der Tatsache, dass HIV-Patienten heute aufgrund der besseren Behandlungsmöglichkeiten immer älter werden, nimmt ebenfalls die Häufigkeit von NHL-Erkrankungen bei ihnen zu", erklärte Professor Michele Spina, Aviano, Italien. Da viele von ihnen unter aggressiven hämatologischen Erkrankungen mit hoher extranodaler Beteiligung leiden, nimmt die Prophylaxe dieser meist letalen Komplikation bei HIV-positiven Patienten einen hohen Stellenwert ein. Insgesamt wurden in Aviano bisher 426 NHL-Patienten behandelt, von denen 11% eine meningeale Metastasierung aufwiesen. Darüber hinaus wurde in einer seit Mai 2006 laufenden Phase-II-Studie die Durchführbarkeit und Wirksamkeit von liposomalem Cytarabin bei HIV-Patienten mit NHL (HIV-NHL) untersucht und kürzlich publiziert [Spina M 2010]. Mittlerweile wurden 43 Patienten aufgenommen und ausgewertet. 20 der Patienten litten an einem DLBCL, weitere 18 Patienten hatten ein Burkitt-Lymphom. Im Median erhielten die Patienten drei intrathekale Injektionen mit liposomalem Cytarabin zusätzlich zu ihrer jeweiligen Chemotherapie. Als weitaus häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen zu verzeichnen. Nach einem medianen Follow-up von 15 Monaten ist festzustellen, dass lediglich bei einem Patienten mit einem Burkitt-Lymphom eine leptomeningeale Progression auftrat. Laut Spina ist nun eine multizentrische Studie mit einer längeren Nachbeobachtungszeit nötig, um diese sehr guten Ergebnisse zu untermauern.
Zum momentanen Zeitpunkt sieht Spina aber folgende entscheidenden Vorteile für liposomales Cytarabin: "Wir benötigen wesentlich weniger intrathekale Injektionen. Dies bedeutet mehr Lebensqualität und ein geringeres Infektionsrisiko für die Patienten und für uns als Ärzte eine deutliche Entlastung."

Liposomales Cytarabin bewährt sich als ZNS-Prophylaxe bei älteren Patienten mit ALL

Bei älteren Patienten ab 55 Jahren nimmt die Häufigkeit einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zu. "Bei diesen Patienten besteht ein dringender medizinischer Bedarf die Therapie zu optimieren", erklärte Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt/Main. Allerdings gibt es kaum Studien für dieses Patientenklientel, bedauert die Expertin, obwohl das Alter als der stärkste prognostische Faktor gilt. 1993 wurde die gesamteuropäische Studie der "German Multicenter Study Group for Adult ALL" (GMALL) zunächst als Pilotstudie gestartet. Seit 2003 wurden in diesem Schema ebenfalls ältere Patienten mit ALL oder hoch aggressiven Lymphomen ohne ZNS-Manifestationen integriert. Dabei wurde bei einer Gruppe von 37 älteren Patienten auch die Wirksamkeit und Sicherheit von liposomalem Cytarabin in einer Dosis von 50 mg in Kombination mit Dexamethason (zweimal täglich 4 mg, Tag 1-5) zur Prophylaxe zusätzlich zu einer moderat-intensiven systemischen Induktions- und Konsolidierungstherapie mit HDAC, IDMTX und ASP überprüft.
Gökbuget berichtete, dass hinsichtlich des primären Studienziels - Remissionsraten der Grunderkrankung nach zwei Zyklen - ein deutlicher Erfolg durch die prophylaktische Therapie mit liposomalem Cytarabin in Kombination mit der systemischen Therapie belegt werden konnte: 89% der Patienten zeigten eine komplette Remission (CR), die Rezidivraten waren deutlich reduziert (28%) und kein Patient entwickelte eine ZNS-Manifestation. Ebenfalls war die frühe Mortalitätsrate deutlich erniedrigt. "Wir konnten eine reduzierte frühe Mortalität beobachten und zudem eine verbesserte Lebensqualität durch die liposomale Formulierung. Daher sollte diese Substanz zukünftig auch bei älteren Patienten von Anfang in die Therapie integriert werden", forderte die Frankfurter Hämatologin abschließend.

Quelle:
Symposium der Mundipharma International Limited anlässlich des 15. Jährlichen Kongresses der European Hematology Association (EHA) vom 10. bis 13. Juni 2010 in Barcelona/Spanien
Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Quijano S, López A, Manuel Sancho J, Panizo C, Debén G, Castilla C, Antonio García-Vela J, Salar A, Alonso-Vence N, González-Barca E, Peñalver FJ, Plaza-Villa J, Morado M, García-Marco J, Arias J, Briones J, Ferrer S, Capote J, Nicolás C, Orfao A; Spanish Group for the Study of CNS Disease in NHL.
    Identification of leptomeningeal disease in aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma: improved sensitivity of flow cytometry.
    J Clin Oncol. 2009 Mar 20;27(9):1462-9. PMID:19224854
    [Medline]


  • Garcia-Marco JA, Panizo C, Garcia ES, Deben G, Alvarez-Larran A, Barca EG, Sancho JM, Penarrubia MJ, Garcia-Cerecedo T, Garcia Vela JA.
    Efficacy and safety of liposomal cytarabine in lymphoma patients with central nervous system involvement from lymphoma.
    Cancer. 2009 May 1;115(9):1892-8. PMID:19235254
    [Medline]


  • Adolfo de la Fuente Sr., Antonio Salar, Carlos Panizo, Belen Navarro Sr., Teresa Olave, María Jesus Peñarrubia, Joaquin Herrero, Jose Francisco Tomas, Miguel Canales, and Eva González-Barca.
    Efficacy and Safety of Liposomal Cytarabine as Intrathecal Prophylaxis in Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma at High Risk of CNS Involvement: A Multicentric Study Including 80 Patients in Spain.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 1663
    [Abstract online]


  • Hollender A, Kvaloy S, Nome O, Skovlund E, Lote K, Holte H.
    Central nervous system involvement following diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma: a risk model.
    Ann Oncol. 2002 Jul;13(7):1099-107. PMID:12176790
    [Medline]


  • Spina M, Chimienti E, Martellotta F, Vaccher E, Berretta M, Zanet E, Lleshi A, Canzonieri V, Bulian P, Tirelli U.
    Phase 2 study of intrathecal, long-acting liposomal cytarabine in the prophylaxis of lymphomatous meningitis in human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin lymphoma.
    Cancer. 2010 Mar 15;116(6):1495-501. PMID:20108270
    [Medline]


Externe LinksExterne Links
German Multicenter Study Group on Adult Acute Lympho- blastic Leukemia (GMALL)
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