Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
SitemapSitemap  


Bendamustin bewährt sich in der hämatologischen Praxis

Autor/en: Bettina Reich, Medizinjournalistin, Hamburg
Letzte Änderung: 20.08.2010

In den letzten Jahren hat Bendamustin einen festen Stellenwert in der Therapie von indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) und der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) erobert. Neue Studien festigen die Rolle von Bendamustin als eine der Basissubstanzen für die Behandlung hämatologischer Neoplasien. Wirksamkeit, Verträglichkeit und das gute Handling der Substanz zeigen sich jedoch nicht nur in Studien, sondern auch in der Praxis. Dies wurde erneut bei der Jahrestagung der European Association of Hematology (EHA) in Barcelona bestätigt.

Indolente Lymphome: B-R ist ein neuer Standard

Ende 2009 stellte die deutsche Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) die finalen Daten einer großen randomisierten Studie bei Patienten mit verschiedenen indolenten und Mantelzell-Lymphomen vor, in der sich die Kombination Bendamustin plus Rituximab als signifikant wirksamer und zugleich besser verträglich erwies als das konventionelle CHOP-R-Schema (ONKODIN ASH-Report 2009 zu Abstr. 405). Diese Ergebnisse würdigte im Juni auch die amerikanische Krebsgesellschaft ASCO bei ihrer Jahrestagung: Studienleiter Professor Dr. med. Mathias J. Rummel, Leiter der Abteilung Hämatologie der Universität Gießen, wurde als nur einer von vier Vortragenden eingeladen, seine Studiendaten im Rahmen der "ASCO/ASH Joint Session" erneut zu präsentieren.
In dieser Phase-III-Studie erhielten 549 Patienten mit nicht vorbehandelten follikulären, indolenten und Mantelzell-Lymphomen randomisiert maximal 6 Zyklen einer Therapie aus Bendamustin (90 mg/m²) an Tag 1 und 2 plus Rituximab (375 mg/m²) an Tag 1 (B-R) alle 28 Tage oder Standard-CHOP plus 375 mg/m² Rituximab (CHOP-R) alle 21 Tage [Rummel MJ 2009]. Sowohl beim ASCO als auch beim EHA wurden die Effektivitätsdaten der Studie hervorgehoben, denn die Patienten im B-R-Arm lebten im Median 20,1 Monate länger progressionsfrei als die Patienten, die CHOP-R erhalten hatten: Das mediane progressionsfreie Überleben im B-R-Arm betrug 54,9 Monate, dagegen nur 34,8 Monate im CHOP-R-Arm (p=0,00012). Die Gesamtansprechraten waren mit 92,7% unter B-R und 91,3% unter CHOP-R vergleichbar, jedoch erwies sich die Rate an kompletten Remissionen (CR) von 39,6% unter B-R signifikant höher als unter CHOP-R mit 30,0% (p=0,0262). Aber noch ein weiterer Parameter war unter B-R signifikant überlegen: Die Zeit bis zur nächsten Behandlung ("time to next treatment", TTNT) war nach B-R signifikant länger: Betrug sie bei CHOP-R median 37,5 Monate, so war unter B-R der Median bei der Auswertung noch nicht erreicht (p=0,000022). Dies ist laut Einschätzung von Professor Rummel ein sehr wichtiger Parameter für die Wirksamkeit der B-R-Therapie.

Nicht nur bessere Effektivität, sondern auch verträglicher

Darüber hinaus zeigte sich B-R als deutlich besser verträglich als CHOP-R mit signifikant weniger Hämatotoxizität, berichtete Rummel. Die Rate an Grad-3/4-Neutropenien konnte von 46,5% unter CHOP-R auf nur 10,7% unter B-R vermindert werden (p<0,0001). Ebenso konnte die Häufigkeit von Alopezie, peripherer Neuropathie und Stomatitis durch B-R deutlich gesenkt werden. "Jeder Patient im klinischen Alltag wird bestätigen, welch ein Zugewinn an Lebensqualität der Erhalt der Haare ist", kommentierte Professor Rummel diese Daten und fasste die Studie zusammen: "B-R hat das Potenzial, ein neuer Standard für diese Lymphom-Entitäten zu werden. In unserer Studiengruppe setzen wir in den neuen Studien bereits B-R als Standard in der First-line ein".
Inwieweit die Therapie noch zu optimieren ist, soll eine weiterführende Untersuchung klären. Dabei wird nach der First-line-Therapie mit B-R eine Erhaltungstherapie mit Rituximab eingesetzt. Diese sollte sich nach den aktuellen Daten der PRIMA-Studie (ONKODIN-ASCO-Report 2010 zu Abstr. 8004) an jede First-line Behandlung indolenter Lymphome anschließen. Ob die Dauer der Erhaltungstherapie (2 Jahre) aus der PRIMA-Studie optimal ist oder auf 4 Jahre verlängert werden sollte, wird in der NHL7-2008-Studie überprüft. "Ganz klar war für uns als Studiengruppe, dass die Primärtherapie in dieser Studie B-R sein muss," sagte Professor Rummel.

CLL: Ältere "unfitte" Patienten profitieren deutlich von der Bendamustin-Monotherapie

"Bei der CLL stehen wir klinisch vor einem Dilemma: Die meisten Patienten sind über 65 Jahre alt und weisen oft mehrere Komorbiditäten auf", erläuterte Professor Dr. med. Wolfgang Knauf, Frankfurt. Deshalb hält er es für besonders wichtig, eine wirksame und zugleich auch für ältere Patienten mit Komorbiditäten geeignete Therapie zu finden. In der europäischen "Intergroup" CLL-Studie [Knauf WU 2009] war Bendamustin gegenüber Chlorambucil bei 319 CLL-Patienten im Stadium Binet B/C signifikant überlegen. Die Gesamtremissionsrate unterschied sich mit 68% im Bendamustin-Arm und 31% im Chlorambucil-Arm in der Intention-to-Treat (ITT)-Analyse signifikant (p<0,0001). Das Knochenmark-histologisch verifizierte komplette Ansprechen betrug unter Bendamustin 31%, unter Chlorambucil dagegen nur 2%. Auch das mediane progressionsfreie Überleben ("progression free survival", PFS) war unter Bendamustin mit 21,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten im Chlorambucil-Arm signifikant länger (p<0,0001).

In einer Subanalyse dieser Studie wurde die Effektivität von Bendamustin bei Patienten älter als 65 Jahre und in klinisch definierten Risikogruppen mit der von Chlorambucil verglichen [Knauf W 2009 ASH Abstr. 2367]. Diese Daten belegen, dass Bendamustin hinsichtlich des Ansprechens und des PFS gegenüber Chlorambucil in allen analysierten Subgruppen (Alter über 65 Jahre, Stadium Binet C versus Binet B, erhöhte LDH, B-Symptome) überlegen ist. Bedeutsam für die Gruppe der älteren Patienten ist, dass weder die Hämatotoxizität noch die Rate an schweren Infektionen höher war als bei den jüngeren Patienten. Knauf betonte: "Es ist ungeheuer wichtig, dass wir diese Analyse haben, denn oft spiegeln klinische Studien typische CLL-Patienten nicht wieder." Diese sind laut Knauf älter und haben eine Reihe von Komorbiditäten, die in Studien normalerweise ausgeschlossen werden. Dies verdeutlichte er anhand eines 70 Jahre alten Patienten mit CLL im Binet Stadium B aus seiner eigenen Praxis, bei dem an Komorbiditäten neben einer Herzerkrankung ein Diabetes mellitus, eine manifeste Osteoporose sowie Arteriosklerose vorlagen.

Bei fitten CLL-Patienten: Bendamustin in der Kombination eine gute Option

Wie sollte nun aber die Vorgehensweise beim fitten CLL-Patienten aussehen? In diesem Zusammenhang mahnte Professor Dr. med. Clemens M. Wendtner von der Universitätsklinik Köln, nicht immer nur vom chronologischen Alter auszugehen. "Wir beobachten in der Klinik verstärkt fitte, ältere Patienten. So ist letztlich das biologische Alter Ausschlag gebend." Seit der CLL8-Studie [Hallek M 2008 ASH Abstr. 325] gilt das FCR-Schema (Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid) bei fitten Patienten mit nicht vorbehandelter CLL als Standard. Allerdings muss dies laut Professor Wendtner nicht so bleiben, denn die Studienergebnisse mit der Kombination Bendamustin und Rituximab (B-R) sind mindestens ebenso überzeugend. Im CLL2M-Protokoll der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) wurde die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (B-R) sowohl bei rezidivierten Patienten mit CLL als auch in der Erstlinientherapie untersucht. Zunächst waren 81 vorbehandelte Patienten mit CLL (Second- bis Fourth-Line), darunter auch Fludarabin-refraktäre Patienten, eingeschlossen worden. Die Therapie bestand aus Bendamustin 70 mg/m2 an Tag 1 und 2 plus Rituximab 375 mg/m2, letzteres wurde im ersten Zyklus am Tag vor der Chemotherapie (Tag 0) gegeben. Ab dem 2. Zyklus wurde die Rituximab-Dosis auf 500 mg erhöht, die Gabe erfolgte an Tag 1. Das Schema wurde über 6 Zyklen alle 28 Tage wiederholt [Fischer K 2008 ASH Abstr. 330]. Bei 77% der Patienten konnte mit B-R ein Ansprechen erzielt werden. Im zweiten Teil dieser Studie [Fischer K 2009 ASH Abstr. 205] (ONKODIN ASH-Report 2009 zu Abstr. 205) erhielten 117 unvorbehandelte Patienten ebenfalls B-R, allerdings in einer höheren Dosierung von Bendamustin (90 mg/m2 an Tag 1 und 2). Ansonsten war das Schema gleich wie bei den vorbehandelten Patienten. Mit B-R konnte eine Gesamtansprechrate von 90,9% bei 110 hinsichtlich des Ansprechens auswertbaren Patienten erzielt werden. Ein Drittel der Patienten erreichte eine komplette Remission.

B-R hat das Potenzial zum "Backbone" der Behandlung

Inwieweit B-R eine Alternative zu FCR in der Primärtherapie der CLL ist, untersucht momentan die internationale Phase-III-Studie der DCLLSG (CLL10 Protokoll). Aufgrund historischer Vergleiche zeigt sich nach Ansicht von Professor Wendtner jetzt schon, dass B-R durchaus Vorteile bieten könnte. Stellt man die Daten der REACH-Studie (FCR-Schema sowie die B-R-Daten aus der CLL2M gegenüber, so zeigen sich ähnliche Effektivitäten (Gesamtansprechen: 77% B-R / 70% FCR), aber unterschiedliche Raten an Grad-3/4-Neutropenie (12,2% B-R / 42% FCR). "Die deutlich bessere Verträglichkeit des B-R-Schemas bei gleicher Effektivität ist in der alltäglichen Praxis ein wesentlicher Vorteil, der die Therapie für den Patienten besser annehmbar und durchführbar gestaltet", berichtete der Hämatologe aus eigenen klinischen Erfahrungen.

Im Rezidiv: Neue Kombinationen mit Bendamustin interessant

In Kürze wird eine Studie der DCLLSG beginnen, die B-R in Kombination mit Lenalidomid (BRL, CLL2P-Protokoll) bei rezidivierten und refraktären Patienten untersucht. Weitere Kombinationsstudien sind geplant, wie beispielsweise die Kombination von Bendamustin mit dem innovativen Anti-CD20-Antikörper GA101. Eine beim EHA vorgestellte multizentrische retrospektive Untersuchung von 109 CLL-Patienten aus Italien ergab, dass im Falle eines Rezidivs mit B-R selbst bei stark vorbehandelten CLL-Patienten zu etwa 70% wieder ein Ansprechen mit einem entsprechenden klinischen Benefit erzielt werden kann [Iannitto E 2010 EHA].

Multiples Myelom - Bendamustin kann Melphalan ersetzen

Wie sich die Therapieoption Bendamustin im klinischen Alltag auswirkt, erläuterte Professor Dr. med. Johannes Drach, Wien, Österreich, am Beispiel des multiplen Myeloms (MM). Dabei handelt es sich um die häufigste maligne B-Zell-Erkrankung. "Allerdings ist die Mehrzahl der Patienten mit einem MM über 65 Jahre, ein Drittel ist bei Diagnosestellung sogar über 75 Jahre alt", sagte Drach. Daher ist es nur zu verständlich, dass in der Therapie zwischen Effektivität und Toxizität genau abgewogen werden muss. Stammzelltransplantationen sind eher die Ausnahme. Für den Großteil der Patienten bleibt eine konventionelle Chemotherapie aufgrund ihres Alters und bestehender Komorbiditäten die Therapie der Wahl. Schon frühere Untersuchungen zeigten, dass Bendamustin bis zu einer Dosis von 100 mg/m2 effektiv und gut verträglich ist [Knop S 2005]. Eine weitere multizentrische Studie mit 131 unvorbehandelten MM-Patienten belegt, dass Bendamustin plus Prednisolon (BP) eine gut verträgliche Alternative zu Melphalan plus Prednisolon (MP) ist [Pönisch W 2006]. Die Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) war unter BP mit 14 Monaten signifikant länger als unter MP mit 10 Monaten (p<0,02). Zudem biete sich Bendamustin als vielversprechender Kombinationspartner für Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid an, so Drach weiter und verwies auf die Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit der Kombination Bendamustin, Prednisolon und Thalidomid bei 28 rezidivierten MM-Patienten, die eine Remissionsrate von 86% bei sehr günstigem Nebenwirkungsprofil erreichen konnte [Pönisch W 2008]. Im Median wurde ein progressionsfreies Überleben von 11 Monaten erzielt, welches man als einen großen Fortschritt bei diesen vielfach vorbehandelten Patienten sehen kann. Die Kombination von Bendamustin und Kortikosteroiden mit Bortezomib wird in derzeit laufenden Studien untersucht. "Letztlich dürfen wir nicht vergessen, dass Bendamustin nur zu einem Fünftel über die Nieren ausgeschieden wird und deswegen auch bei Betroffenen mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden kann. Dies ist im klinischen Alltag bei unseren vielen alten, nierenbelasteten Patienten von großem Vorteil", betonte Drach.

Bendamustin in USA und seit kurzem auch in ganz Europa verfügbar

Seit dem 7. Juli 2010 ist Bendamustin nun auch europaweit für die Behandlung indolenter Lymphome, der CLL und des multiplen Myeloms zugelassen. In den USA gibt es seit 2008 eine Zulassung für die CLL und für indolente Rituximab-refraktäre Non-Hodgkin-Lymphome "Nach den überzeugenden Daten der StiL-Studie freuen wir uns darauf, die Kombination B-R einzusetzen", äußerte sich Dr. med. Bruce Cheson, Washington D.C., USA. Aus eigener Erfahrung kennt er Bendamustin als Monotherapie beim indolenten Rituximab-refraktären NHL [Cheson B 2009 ASH Abstr: 2681]. Eine Gesamtansprechrate von 76% beurteilte der Experte als ausgesprochen hoch bei diesen vielfach vorbehandelten Patienten. Darüber hinaus verwies Cheson auf die VERTICAL-Studie [Fowler N 2009 ASH Abstr. 933], die die Kombination von Bortezomib, Bendamustin und Rituximab bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphomen untersuchte. Die mit dieser Kombination erzielte Ansprechrate von fast 80% bei intensiv vorbehandelten Patienten schätzte Cheson als sehr vielversprechend ein. Abschließend fasste er zusammen: "Wir werden in Zukunft bei den indolenten und Mantelzell-Lymphomen eine Weiterentwicklung in Richtung Langzeitremissionen und Heilung erleben. Ich bin davon überzeugt, dass Bendamustin als "Backbone" der Behandlung für viele andere Kombinationen fungieren kann."

Quelle:
Symposium der Mundipharma International Limited + Poster anlässlich des 15. Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) vom 10. bis 13. Juni 2010 in Barcelona/Spanien
Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Mathias J Rummel, Norbert Niederle, Georg Maschmeyer, Andre Banat, Ulrich von Gruenhagen, Christoph Losem, Gerhard Heil, Manfred Welslau, Christina Balser, Ulrich Kaiser, Harald Ballo, Eckhart Weidmann, Heinz A Duerk, Dorothea Kofahl-Krause, Fritz Roller, Juergen Barth, Dieter Hoelzer, Axel Hinke,and Wolfram Brugger.
    Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 405
    [Abstract online]


  • G.A. Salles, J. F. Seymour, P. Feugier, F. Offner, A. Lopez-Guillermo, R. Bouabdallah, L. M. Pedersen, P. Brice, D. Belada, L. Xerri.
    Rituximab maintenance for 2 years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy.
    J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 8004)
    [Abstract online]


  • Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, Juliusson G, Postner G, Gercheva L, Goranov S, Becker M, Fricke HJ, Huguet F, Del Giudice I, Klein P, Tremmel L, Merkle K, Montillo M.
    Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia.
    J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4378-84. PMID:19652068
    [Medline]


  • Knauf W, et al.
    Bendamustine in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia -Consistent Superiority Over Chlorambucil in Elderly Patients and Across Clinically Defined Risk Groups.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 2367
    [Abstract online]


  • Hallek M, et al.
    Immunochemotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) Improves Response Rates and Progression-Free Survival (PFS) of Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 325
    [Abstract online]


  • Fischer K, et al.
    Bendamustine in Combination with Rituximab (BR) for Patients with Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Multicentre Phase II Trial of the German CLL Study Group (GCLLSG).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 330
    [Abstract online]


  • Fischer K, et al.
    Bendamustine Combined with Rituximab (BR) in First-Line Therapy of Advanced CLL: A Multicenter Phase II Trial of the German CLL Study Group (GCLLSG).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 205
    [Abstract online]


  • Iannitto E, et al.
    BENDAMUSTINE (B) IN COMBINATION WITH RITUXIMAB (R) FOR PATIENTS WITH RELAPSED/RESISTANT CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): AN ITALIAN MULTICENTRE RETROSPECTIVE STUDY.
    15th Congress of EHA 2010, Abstract 0774
    [Abstract online]


  • Knop S, Straka C, Haen M, Schwedes R, Hebart H, Einsele H.
    The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy.
    Haematologica. 2005 Sep;90(9):1287-8. PMID:16154860
    [Medline]


  • Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K, Herold M, Assmann M, Wilhelm G, Dachselt K, Richter P, Schirmer V, Schulze A, Subert R, Harksel B, Grobe N, Stelzer E, Schulze M, Bittrich A, Freund M, Pasold R, Friedrich T, Helbig W, Niederwieser D; East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO).
    Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone--a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO).
    J Cancer Res Clin Oncol. 2006 Apr;132(4):205-12. PMID:16402269
    [Medline]


  • Pönisch W, Rozanski M, Goldschmidt H, Hoffmann FA, Boldt T, Schwarzer A, Ritter U, Rohrberg R, Schwalbe E, Uhlig J, Zehrfeld T, Schirmer V, Haas A, Kreibich U, Niederwieser D; East German Study Group of Haematology and Oncology (OSHO).
    Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial.
    Br J Haematol. 2008 Oct;143(2):191-200. PMID:18752593
    [Medline]


  • Cheson B, et al.
    Bendamustine Produces Durable Responses with An Acceptable Long-Term Safety Profile in Patients with Rituximab-Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma: A Pooled Analysis.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 2681
    [Abstract online]


  • Fowler N, et al.
    Bortezomib, Bendamustine, and Rituximab in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: Encouraging Activity in the Phase 2 VERTICAL Study.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 933
    [Abstract online]


Externe LinksExterne Links
StiL - Studiengruppe indolente Lymphome
mehr Mehr
Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG)
mehr Mehr
Interne LinksInterne Links
ONKODIN ASCO-Report 2010: Rituximab + Lenalidomid first-line bei indolenten B-NHL