Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Meningeosis Neoplastica - auch 2010 eine diagnostische und therapeutische Herausforderung

Autor/en: Dr. rer. nat. Petra Ortner, POMME-med München
Letzte Änderung: 30.11.2010

Leptomeningeale Metastasen (Meningeosis neoplastica, MN) sind auch im Jahr 2010 eine diagnostische und therapeutische Herausforderung. Unter Leitung von Privatdozent Dr. Herwig Strik, Marburg, und Professor Dr. Uwe Schlegel, Bochum , wurden die aktuellen Strategien zum Management dieser Komplikation bei soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien auf einem Symposium im Rahmen der Neurowoche im Oktober 2010 in Mannheim interdisziplinär beleuchtet. Einen hohen Stellenwert nimmt die sorgfältige Abklärung, frühzeitige Diagnose und rasche Einleitung der ZNS-gerichteten Therapie ein. Die zweiwöchige intrathekale Gabe von liposomal verkapseltem Cytarabin ist als wirksames Therapieprinzip etabliert, das durch seine lange Verweildauer im Liquor weniger häufig appliziert werden muss und so die Lebensqualität der Patienten deutlich erhöht.

Bei der MN handelt es sich um eine Dissemination maligner Zellen in den Liquor und die Hirnhäute. Zum Verständnis der Verteilungsmuster der Therapeutika muss man sich laut Priv.-Doz. Dr. Strik vergegenwärtigen, dass der Liquorfluss nicht gleichmäßig ist, sondern intrathekal applizierte Substanzen bei genügend langer Verweildauer durch die Pulsation des Gehirnes im gesamten Liquorraum verteilt werden. Die Aussaat der malignen Zellen in den Liquor erfolgt entweder aus Knochenmetastasen, aus dem Hirnparenchym, aus dem Plexus choriodeus, aus peripheren Blutzellen oder auch aus paravertebralen Lymphknoten. Die Tumorzellaussaat findet in den meisten Fällen in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung statt, allerdings kann es auch zur initialen Streuung maligner Zellen in den Liquor kommen. Bei gesicherter Diagnose besteht laut Priv.-Doz. Dr. Strik sofortiger Handlungsbedarf.

Immer mehr Meningeosis neoplastica bei soliden Tumoren

Welche Tumoren entwickeln bevorzugt leptomeningeale Metastasen? Nur der geringste Teil resultiert direkt aus primären Tumoren des Zentralnervensystems, wie ZNS-Lymphomen und Medulloblastomen. Einen größeren Anteil haben die hämatologischen Neoplasien, bis zu 60% der Fälle von MN werden durch solide Tumore verursacht. Die häufigsten Primärtumore sind Mamma- und Lungenkarzinom, sowie das maligne Melanom bei dem bis zu 40% MN auftreten kann. Eindeutige Leitsymptome für diese Erkrankung gibt es nicht. Die wichtigste Voraussetzung für eine frühe Diagnose und eine entsprechend rasche Therapie der MN ist, bei diffus verteilten Symptomen wie Kopf- oder Rückenschmerzen, Hirnnervenparesen, diffusen radikulären Beschwerden und Psychosyndromen rechtzeitig an eine MN zu denken und eine gezielte Diagnostik einzuleiten.

Diagnostische Fallgruben vermeiden

Die Diagnostik ist allerdings nach wie vor schwierig und wird vielerorts nicht sachgemäß durchgeführt. Die automatisierte Zytologie eignet sich nach den wissenschaftlichen Untersuchungen von Priv.-Doz. Dr. Strik nicht, da die Zahl der Fehldiagnosen zu groß ist. Daher wird in seiner Klinik die Zytologie weiterhin persönlich am Mikroskop beurteilt. Um optimale Präparate zu erhalten, müssen 5 bis 10 ml Liquor innerhalb kürzester Zeit (1 Stunde) zur Untersuchung weitergegeben werden, wobei die Probe nicht gekühlt und nicht fixiert werden darf. Eine ergänzende MRT muss den gesamten Liquorraum - also Kopf und Wirbelsäule - darstellen und zeigt bei MN meist knötchenförmige Kontrastmittelanreicherungen oder Verdickungen entlang der Liquorräume. Um diagnostische Fallgruben zu vermeiden ist in erster Linie gefordert: "Lieber einmal zu häufig nachschauen und auch bei normalen Zellzahlen eine ausführlichere Diagnostik einleiten" empfiehlt Priv.-Doz. Dr. Strik. Während MRT und Liquordiagnostik bei soliden Neoplasien etwa gleichwertig waren, übertraf die Liquorzytologie die Sensitivität der MRT bei hämatologischen Tumoren deutlich. Im Zweifelsfall ist die beste Methode eine Kombination beider Untersuchungen. Eine eigene Untersuchung von Strik und Mitarbeitern zeigte, dass die Anwendung von MRT und Zytologie gemeinsam die diagnostische Sensitivität um 10 bis 50% erhöht. Demzufolge sollten im Zweifelsfall beide Methoden kombiniert werden.

Durchflusszytometrie und PCR noch experimentell

"Die Diagnose ist schwierig. Die Klinik ist nicht immer objektivierbar, die Bildgebung ist nicht hundertprozentig sensitiv, und auch die konventionelle Zytologie ist bei bei den hämatologischen Erkrankungen nicht immer ausreichend sensitiv. Daher müssen wir manchmal auf molekulare Nachweismethoden ausweichen", erläuterte Dr. Martin Bommer aus Ulm. Zusätzliche Informationen liefern Durchflusszytometrie (Flow Cytometry, FCM) und "Polymerase Chain Reaction" (PCR). Nach seinen Untersuchungen erhöhen beide Methoden die Sensitivität und Spezifität der Diagnostik. Sowohl FCM als auch PCR benötigen allerdings erkrankungsspezifische Markerprofile, das heißt sie sind vor allem zur gezielten Diagnostik bei bekannter Neoplasie hilfreich. Beide Methoden werden derzeit noch nicht routinemäßig eingesetzt. "Die FCM scheint insbesondere dann von Vorteil zu sein, wenn die primäre Neoplasie bekannt ist und ausreichend Liquor mit zahlreichen malignen Zellen im Liquor vorhanden sind", kommentierte der Ulmer Hämatologe.

Kombination intrathekaler Therapie und Bestrahlung

"Die Diagnostik der MN ist die Basis einer effektiven Therapie", erläuterte Professor Dr. Frank Lohr, stellvertretender Klinikdirektor der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums Mannheim. Er bestätigte aus seiner klinischen Praxis, dass insbesondere im Bereich der soliden Tumoren die Meningeosen zunehmen. Dies ist seiner Erfahrung nach besonders ausgeprägt bei den Mamma- und Prostatakarzinomen. Er zitierte eine Publikation von Priv.-Doz. Dr. Strik zur therapeutischen Situation "Erst in Würdigung der Gesamtsituation kann ein Konzept aus den Komponenten intrathekale Chemotherapie, systemische Chemotherapie, Strahlentherapie und gegebenenfalls Operation ausgearbeitet werden" [Strik H 2010]. Eine Therapie mit alleiniger Bestrahlung würde laut Lohr nicht nur eine Ganzschädelbestrahlung, sondern auch eine Strahlentherapie der gesamten Wirbelsäule erfordern, um alle Liquorräume zu erfassen. Da jedoch das blutbildende Knochenmark in den Wirbelkörpern geschont werden muss wird die Strahlentherapie meist nur lokalisiert eingesetzt, z.B. bei rasch fortschreitenden Hirnnervenparesen kranial und lokal im Bereich symptomatischer spinaler Manifestationen. Neue, das Knochenmark aussparende Methoden wie die Tomotherapie lassen Fortschritte bezüglich der Hämatotoxizität erhoffen. Aktuell untersuchen Studien die Verträglichkeit einer kombinierten intrathekalen Therapie mit liposomalem Cytarabin und Strahlentherapie.

Liposomales Cytarabin - wichtiger Stellenwert bei soliden Tumoren

"Es ist ganz wesentlich, Lungen-, Mammakarzinom - und Melanompatienten richtig zu erfassen und besser zu behandeln", sagte der Neuroonkologe Professor Dr. med. U. Herrlinger, Bonn. Sobald das Vorliegen von ZNS-Metastasen gesichert ist, sollte sich eine individuell an den Bedürfnissen der Patienten ausgerichtete Therapie anschließen. Als primäre Behandlungsmethode dient neben der Strahlentherapie die intrathekale (i.th.) Gabe von Zytostatika, die entweder direkt lumbal oder über ein Reservoir intraventrikulär erfolgen kann. "Es mehren sich die Hinweise, dass die intrathekale Therapie vorteilhaft ist. Die ventrikulären Liquorspiegel sind höher als bei systhemischer Gabe des Zytostatikums, die Remissionen sind besser und die Überlebenszeiten sind - zumindest für das Mammakarzinom - bestätigterweise länger", so Prof. Herrlinger weiter. Bei der intrathekalen Therapie ist seiner Meinung nach heute liposomales Cytarabin das Mittel der Wahl. Diese liposomale Formulierung setzt den Wirkstoff Cytarabin nur sukzessive aus den Kammern eines Spezialschaums frei. Die Halbwertszeit wird im Vergleich zu freiem Cytarabin von 3,4 auf 141 Stunden verlängert. Dadurch kann sich der Wirkstoff optimal im gesamten Liquorraum verteilen und es ist nur eine einzige intrathekale Gabe alle zwei Wochen notwendig, während konventionelle Therapien wie Methotrexat und freies Cytarabin auf Grund ihrer kurzen Halbwertszeit zwei- bis dreimal wöchentlich i.th. appliziert werden müssen. "Die Verabreichung von liposomalem Cytarabin bedeutet für die Patienten einen deutlichen Zugewinn an Lebensqualität, denn sie müssen nicht so oft ins Krankenhaus. "Zudem werden bei lumbaler Verabreichung durch die lange Verweildauer auch weiter entfernte Gegenden des Gehirns erreicht", betonte Prof. Herrlinger. Hinsichtlich der Effektivität ist die lumbale Applikation von liposomalem Cytarabin der ventrikulären Verabreichung nicht unterlegen, wie Studien gezeigt haben.

Erfahrungen aus Studien bei soliden Tumoren

Mittlerweile gibt es mehrere Studien zum Einsatz des liposomalen Cytarabins bei soliden Tumoren. Eine prospektiv randomisierte Studie verglich liposomales Cytarabin mit Methotrexat (MTX) bei 61 Patienten mit MN bei soliden Tumoren. Davon wiesen ein Drittel der Patienten ein Mammakarzinom auf. Die Ansprechrate betrug 26% in der Gruppe mit liposomalem Cytarabin, in der Vergleichsgruppe nur 20%. Die Zeit bis zur neurologischen Progression war unter liposomalem Cytarabin länger (58 vs. 30 Tage). Außerdem kam es unter liposomalem Cytarabin zu einem längeren Meningeosis-spezifischen Überleben (343 vs. 98 Tage). Diese Daten werden durch Phase-II-Studien und Fallsammlungen bestätigt "Dies ist äußerst wichtig für die Patienten und schlägt sich in einer höheren Lebensqualität nieder", so Prof. Herrlinger. Er zog den Schluss: "Das liposomale Cytarabin ist bei soliden Tumoren eine gute Alternative zu Methotrexat."

Weitere Studien laufen bereits oder werden demnächst aktiviert. So wird in der Studie DEP1501 die Kombination von liposomalem Cytarabin und Radiotherapie - entweder gleichzeitig oder nacheinander - bei soliden Tumoren untersucht. Darüber hinaus wurden mittlerweile zwei Phase-II-Studien bei Mammakarzinom-Patientinnen initiiert, getrennt nach HER2 positivem oder -negativem Status. Damit kommen diese Studien der Forderung nach, dass die Therapiekonzepte auf die einzelnen Tumorentitäten adaptiert werden sollten.

Liposomales Cytarabin: Effektiv bei hämatologischen Neoplasien

Liposomales Cytarabin wird bei hämatologischen Neoplasien auch prophylaktisch eingesetzt, denn hier besteht bei bestimmten Erkrankungen ein besonders hohes Risiko für eine meningeale Aussaat. Prof. Schlegel beschrieb, dass historische Kollektive mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) bei 50 bis 70% aller Patienten eine MN aufwiesen. Durch eine konsequente Prophylaxe unter Einsatz der Strahlentherapie, hochdosiertem MTX und/oder intrathekaler Therapie wird hier heute nur noch bei 1 bis 3% der Patienten eine initiale ZNS-Metastasierung erlebt.

Aber auch bei anderen hämatologischen Tumorerkrankungen liegt ein hohes Risiko für einen ZNS-Befall vor: So wird bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen wie diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) bei 10-20%, bei hoch-aggressiven Lymphomen wie den Burkitt- Lymphomen oder lymphoblastischen Lymphomen bei 30-50 % der Patienten eine MN beobachtet. Besonders schwierig ist die Situation laut Prof. Schlegel bei DLBCL-Patienten. Die ZNS-Beteiligung kann sich bei Patienten mit DLBCL früh manifestieren und dann innerhalb von 2 bis 4 Monaten zum Tod führen. Momentan wird in verschiedenen Studien der Stellenwert einer ZNS-Prophylaxe bei Patienten mit DLBCL untersucht.

Quelle: DGN-Symposium "Menigeosis neoplastica - auch 2010 eine diagnostische und therapeutische Herausforderung" am 22. September 2010 im Rahmen der Neurowoche 2010 in Mannheim

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Strik H, Prömmel P.
    Meningeosis neoplastica: Diagnostik und individualisierte Therapie
    Nervenarzt. 2010 Feb;81(2):229-41; quiz 242. Review. PMID:20140544
    [Medline]