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Neues zu Lymphomen und der Rolle von Bendamustin

Autor/en: Josef Gulden
Letzte Änderung: 31.10.2013

Konferenzbericht 12-ICML 2013

Im letzten Jahrzehnt hat sich die Therapie zur Behandlung von Lymphomerkrankungen durch die Einführung der Chemoimmuntherapie mit Rituximab deutlich verbessert. Was aber nach wie vor fehlt, ist ein Medikament, das die Erkrankung heilbar macht, so beschrieb Michele Ghielmini, der Vorsitzende des Kongresses, den Stand der Lymphomforschung auf dem 12. Internationalen Kongress Maligne Lymphome (ICML), der vom 19.-22. Juni 2013 in Lugano stattfand.

Ganz aktuell wurde auf dem ICML über eine Vielzahl von neuen Substanzen (u.a. Ibrutinib, Idelalisib, Obinutuzumab, Blinatumomab, ABT-199) diskutiert, die die Lymphomtherapie in den nächsten Jahren voraussichtlich stark verändern werden. Viele dieser Substanzen befinden sich noch in frühen klinischen Phasen und bis zur Einführung werden noch einige Jahre vergehen. In der Zwischenzeit geht es darum, den therapeutischen Index, die Dauer der Remission, die Lebensqualität und das Überleben zu verbessern, so Ghielmini.

Als ein Beispiel einer Bendamustin-Behandlung in der aktuellen Lymphomtherapie, nannte Ghielmini die nordamerikanische BRIGHT-Studie, in der R-CHOP versus R-Bendamustin beim follikulären Lymphom getestet wurde [Flinn IW 2013]: Während die beiden Regime im Hinblick auf das Ansprechen vergleichbar waren und ähnlich häufig, wenngleich unterschiedliche Nebenwirkungen verursacht hätten (BR: Lymphopenie, Ausschlag; R-CHOP: Neutropenie, Alopezie), sei Bendamustin bei der Lebensqualität (Global Health Score / Quality-of-Life-Skala) hochsignifikant überlegen gewesen (p=0,0005).

Riccardo Dalla-Favera, New York, befasste sich mit dem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Nahezu alle B-Zell-Lymphome mit Ausnahme des Mantelzell-Lymphoms entstehen im Keimzentrum der Lymphknoten, wo die IgV-Hypermutation und der Isotyp-Switch stattfinden. Bei diesen genetischen Prozessen kann es zu einer Reihe von Fehlern kommen, die auch Onkogene betreffen können und dadurch das maligne Wachstum der Zellen auslösen. Je nachdem, welche dieser Onkogene betroffen sind, ergeben sich DLBCL-Subtypen mit unterschiedlichen morphologischen, molekularen und klinischen Eigenschaften. Durch die Untersuchung von Genexpressionsprofilen lassen sich bereits heute verschiedene solche Subtypen identifizieren, nämlich der ABC- und der GCB-Subtyp des DLBCL. Als Beispiel für molekulare Veränderungen beim DLBCL, die therapeutische Angriffspunkte bieten könnten, nannte Dalla-Favera Läsionen in den Genen von Histon-Acetyltransferasen wie dem CREB-Binding Protein (CREBBP). Mehr als 30% aller DLBCL und follikulären Lymphome fehlt ein CREBBP-Allel. Da CREBBP auch Proteine acetyliert, die für die Apoptose-Einleitung in malignen Zellen verantwortlich sind, wirkt sich sein Fehlen hier verhängnisvoll aus. Durch die Anwendung von Histon-Deacetylaseinhibitoren und Sir2-Inhibitoren lässt sich die Wirkung des verbliebenen CREBBP-Allels verstärken und das apoptotische Gleichgewicht wiederherstellen.

Der ABC- und der GCB-Subtyp weisen unterschiedliche genetische Defekte auf. Das wird in Zukunft auch zur Entwicklung von Therapien führen, die nur für einen der beiden Subtypen wirksam sind, so Dalla-Favera. So gibt es beim ABC-Subtyp Defekte im MAPK/ERK/PI3K/AKT-, im NFκB- und im JAK/STAT-Signalweg. Für alle drei Komponenten des Signalweges gibt es bereits Inhibitoren, die in naher Zukunft in klinischen Studien erprobt werden dürften.

Einen "Blick in die Kristallkugel" wagte Bruce Cheson, Washington D.C., um viel-versprechende Therapiestrategien für die Zukunft ausfindig zu machen. Er unterteilte die neuen Agenzien in drei Gruppen entsprechend der Topographie ihrer Angriffspunkte in Bezug auf die Lymphomzelle:

  • Zelloberflächenmoleküle (Antikörper)
  • Intrazelluläre Signalwege (Kinasen, proapoptotische Substanzen)
  • Microenvironment (Imids, PD-1-/PDL1-Agenzien)

Zelloberflächenmoleküle (Antikörper)

Allein an Anti-CD20-Antikörpern, die Rituximab seine bisherige dominante Rolle in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen streitig machen könnten, gibt es mehr als ein halbes Dutzend. Um das zu erreichen, müssen sie

  • bei Rituximab-refraktären Patienten wirken,
  • wirksamer als Rituximab sein,
  • bei vergleichbarer Wirksamkeit preiswerter sein (Biosimilars).

Ofatumumab, ein voll humaner Anti-CD20-Antikörper, der bislang für die therapierefraktäre CLL zugelassen ist, hat bei Patienten mit Rituximab-refraktärem follikulärem Lymphom eine Ansprechrate von 11% erzielt [Czuczman MS 2012]. Für GA101 (Obinotuzumab) war in der Phase-I/II-Studie GAUGUIN das Ansprechen dosisabhängig gewesen [Salles GA 2011]. In der randomisierten Phase-II-Studie GAUSS hatte GA101 etwas höhere Raten für Gesamtansprechen und Komplettremissionen als Rituximab erzielt, bei deutlich mehr Infusionsreaktionen [Sehn LH 2011]. In der Phase-III-Studie GADOLIN erhalten Patienten mit Rituximab-refraktären indolenten Lymphomen randomisiert sechs Zyklen Bendamustin mit oder ohne GA101 [Clinicaltrials.gov NCT01059630]. Die Studie rekrutiert zurzeit Patienten.

Ein neues Therapiekonzept, das bisher beim refraktären Hodgkin-Lymphom eingeführt wurde, ist die Kopplung von hochwirksamen Zytostatika an Antikörper, die Lymphom-spezifische Antigene erkennen. Inotuzumab ozogamicin ist ein solches Immunkonjugat, dessen Antikörper-Komponente Inotuzumab gegen das CD22-Antigen gerichtet ist. Sowohl beim follikulären Lymphom als auch beim DLBCL konnten damit in einer Phase-I/II-Studie in Kombination mit Rituximab bei akzeptabler hämatologischer Grad-3/4-Toxizität (33% Neutropenien, 23% Thrombozytopenien) hohe Komplettremissionsraten erzielt werden [Fayad L 2013]. Zwei weitere Immunkonjugate, eines gegen CD22, das andere gegen CD79b, eine Komponente des B-Zell-Rezeptors, gerichtet, konnten in Phase-Ib-Studien mit sehr wenigen Patienten mit DLBCL und indolenten NHL Ansprechraten zwischen 25% und 100% erzielen (Genentech, Data on file). Relevante Nebenwirkungen sind eine Neutropenie und Neuropathien. In einer Phase-II-Studie erhalten Patienten mit einer der beiden Lymphom-Entitäten eines der beiden Antikörperkonjugate, solange ein Ansprechen zu beobachten ist; bei Progression ist ein Crossover zu dem jeweils anderen Präparat vorgesehen.

Intrazelluläre Signalwege (Kinasen, proapoptotische Substanzen)

Die permanente Aktivierung des B-Zell-Rezeptors ist für Proliferation, Migration, Wachstum und Überleben der Zellen von B-Zell-Lymphomen von besonderer Bedeutung. Zwei von ihm ausgehende Signalwege sind gut erforscht und können mittlerweile durch spezifische Inhibitoren gehemmt werden:

  • Für den PI3K/AKT/mTOR-Weg stehen Hemmstoffe der Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) zur Verfügung. Diese Kinase existiert in mindestens vier verschiedenen Varianten (α, β, γ, δ). Ein Inhibitor der δ-Isoform, Idelalisib (CAL 101/GS-1101), hat in einer Phase-I-Studie bei indolenten NHL hohe Ansprechraten bei guter Verträglichkeit erzielt. In einer Phase-Ib-Studie wird Idelalisib nun in verschiedenen Kombinationen getestet [Leonard JP 2013]: nach Wahl des behandelnden Arztes zusammen mit Rituximab oder Bendamustin oder in Kombination beider Substanzen. Bei bisher 79 Patienten waren hohe Ansprechraten zu sehen: unter Bendamustin und Idelalisib 85% Gesamtansprecharate, bei 27% Komplettremissionen. Unter Rituximab, Bendamustin und Idelalisib 71% Gesamtansprechrate, bei 43% Komplettremissionen. Beim progressionsfreien Überleben und der Dauer des Ansprechens sind die verschiedenen Kombinationen bisher nicht zu unterscheiden. Derzeit laufen acht Studien mit Idelalisib in verschiedenen Kombinationstherapien, teilweise ebenfalls mit Bendamustin, nahezu ausschließlich bei rezidivierten und refraktären NHL und CLL.
  • Der zweite wichtige vom B-Zell-Rezeptor ausgehende Signalweg ist der NFκB-Weg, dessen erste intrazelluläre Komponente die Bruton's Tyrosinkinase (Btk) darstellt. Für die BTK gibt es wirksame Inhibitoren, wobei Ibrutinib am weitesten fortgeschritten ist. Ibrutinib wird insbesondere bei der CLL  und beim NHL getestet. In einer Phase-I-Studie mit 16 Patienten [Fowler NH 2012] kam Ibrutinib in höherer Dosierung auf eine Gesamtansprechrate von 56%, bei 33% Komplettremissionen und eine progressionsfreie Zeit von median 19,6 Monaten. Die Verträglichkeit ist gut, einige Patienten nehmen die Substanz bereits seit mehr als zwei Jahren ein und sind damit in andauernder kompletter Remission.
  • Keiner der an der Studie beteiligten Patienten starb bisher. Auch hier gibt es Studienkonzepte, die das Medikament in Kombination mit Rituximab, Lenalidomid oder mit R-CHOP testen, teilweise bereits in der Initialtherapie.
  • Ein Inhibitor der γ- und δ-Isoform der PI3K (IPI-145) hat in der Phase I frühe Aktivität bei allen Arten von Lymphomen (neben NHL auch Hodgkin-Lymphom und CLL) gezeigt. Einzelne Patienten werden bereits seit mehr als einem Jahr kontinuierlich damit behandelt [Flinn IA 2012].

Auch  Beeinflussung der Apoptose gilt als lohnendes Therapieziel. Eine Reihe von Proteinen ist an der Regulation der Apoptose beteiligt, z.B. solche der Bcl2-Familie. Ein Hemmstoff von Bcl2, ABT-199, hat in einer Phase-I-Studie bei rezidivierten/refraktären NHL Wirksamkeit gezeigt [Davids MS 2012].

Microenvironment (Imids, PD-1-/PDL1-Agenzien)

Der Immunmodulator Lenalidomid hat in Studien bei CLL und NHL Ansprechraten bis zu 50% erzielt. In einer US-amerikanischen Phase-II-Studie wurde die alleinige (Mono-)Gabe von Lenalidomid mit der Kombination von Lenalidomid und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom verglichen, die bereits mindestens ein Rituximab-basiertes Regime erhalten hatten [Leonard J 2012]. Die Kombination war bei der Gesamtansprechrate (72,7% vs. 51,1%) und vor allem bei den Komplettremissionen (36,4% vs. 13,3%) überlegen. Aus einer weiteren Phase-II-Studie, in der die Kombination bei unbehandelten NHL über mindestens ein halbes Jahr und bei Ansprechen für ein weiteres halbes Jahr gegeben wurde [Fowler NH 2012], resultierten Ansprechraten zwischen 80% für SLL ("small lymphocytic lymphoma") und 98% für follikuläre Lymphome (mit 87% Komplettremissionen). Eine Gard-3/4-Neutropenie war die häufigste Toxizität mit 41% [Fowler NH 2012]. In der RELEVANCE-Studie (Rituximab and LEnalidomide Versus ANy ChEmotherapy) soll die Kombination aus Rituximab und Lenalidomid nun randomisiert gegen die klassische Chemoimmuntherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-Bendamustin) geprüft werden [ClinicalTrials.gov NCT01650701].

Neben der Entwicklung sinnvoller Kombinationen, so Cheson, ist eine der wesentlichen Herausforderungen für die nahe Zukunft, die Heterogenität von Lymphomen ausreichend zu berücksichtigen. Ziel muss eine individualisierte Therapie sein, um das Potenzial für eine Heilung zu erhöhen. Zumindest für follikuläre und niedrigmaligne Lymphome sieht Cheson eine solche Möglichkeit der Heilung bereits am Horizont. Angesichts der vielen neuen Targets und Medikamente ist es nicht unwahrscheinlich, dass diese Heilung künftig mit einer Chemotherapie-freien Behandlung erreicht werden kann, glaubt Cheson.

Der Frage, ob in der Therapie indolenter Lymphome in der Praxis bereits ein personalisierter Ansatz möglich sei, widmete sich Mathias Rummel aus Gießen in seinem Vortrag. Patienten in frühen Stadien ohne Symptome werden schon heute anders behandelt, als solche mit Symptomen. Eine Rituximab-Erhaltungstherapie kann auf Patienten beschränkt werden, die in der Induktion angesprochen haben.

Die aufgeworfenen Fragen diskutierte Rummel anhand von Kasuistiken:

  • Für Patienten mit fortgeschrittenen, aber asymptomatischem follikulärem Lymphom, galt lange Zeit, dass eine Therapie, etwa mit Chlorambucil, nicht notwendig ist, da die Überlebensdauer nicht verlängert wird. Die mediane Dauer, bis eine erste Behandlung erforderlich wird, beträgt bei dieser Patientenpopulation rund zweieinhalb Jahre. Etwa ein Fünftel der Patienten hat Aussichten, nach zehn Jahren noch therapiefrei zu sein. In einer aktuellen Studie [Ardeshna KM 2010] betrug die mediane Zeit bis zur ersten Therapie für die Kontrollgruppe mit „Watch and wait“ sogar fast drei Jahre (34 Monate), aber ein experimenteller Arm, in dem die Patienten Rituximab zunächst als Induktion mit vier Dosen im Wochenabstand und dann über zwei Jahre als Erhaltungstherapie in Zwei-Monats-Intervallen erhalten hatten, schnitt hochsignifikant besser ab (p<0,001). Die Gesamtüberlebensraten nach drei Jahren liegen für beide Gruppen bei 95%. Derzeit gehen alle Empfehlungen davon aus, dass eine Therapie erst gestartet werden sollte, wenn entweder eine hohe Tumorlast oder Symptome oder eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase-Werte vorliegen.
  • Zur Frage nach dem besten Chemotherapie-Partner für Rituximab gibt es immer mehr Daten: In einer italienischen Studie [Federico M 2013] wurden die drei am häufigsten benutzten Chemotherapien - CHOP, CVP, FM - randomisiert miteinander verglichen. Es zeigte sich, dass CHOP und FM bei der Zeit bis zum Therapieversagen dem CVP-Regime signifikant überlegen sind, dass aber FM ein deutlich ungünstigeres Nebenwirkungsprofil hat als CHOP und außerdem zu mehr Sekundärtumoren führt. CHOP, so die Schlussfolgerung dieser italienischen Studie, ist daher den beiden anderen Regimen vorzuziehen. In der Studie NHL 1-2003 der deutschen Studiengruppe indolente Lymphome (StiL  [Rummel MJ 2013]) wurde hingegen der frühere Standard CHOP bei indolenten Lymphomen randomisiert mit Bendamustin (In Kombination mit Rituximab) verglichen. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte durch Bendamustin von 31,2 auf 69,5 Monate mehr als verdoppelt werden. Auch beim Gesamtüberleben zeichnete sich ein Vorteil für Bendamustin ab (75,9% vs. 59,5% nach sieben Jahren), wenngleich dieser Unterschied nicht signifikant ausfiel. Der Vorteil beim progressionsfreien Überleben war unabhängig in verschiedenen Subgruppen zu sehen (LDH normal oder erhöht, Alter unter oder über 60 Jahre, verschiedene Lymphom-Entitäten).

Ein Erfolg einer Induktionsbehandlung mit einer Chemoimmuntherapie kann durch eine Erhaltungstherapie mit Rituximab konsolidiert werden: In der PRIMA-Studie [Salles GA 2011] konnte eine zweijährige Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben nach zwei Jahren von 66% auf 82% erhöhen. Dieser Vorteil war für alle untersuchten Subgruppen zu sehen.

Eine Personalisierung der Therapie kann auch bedeuten, die Fortführung der Behandlung von der Tiefe des Ansprechens abhängig zu machen, so Rummel. Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mit molekularbiologischen Methoden bietet heute neue Möglichkeiten. Deshalb wurden in der StiL-Studie retrospektiv die Konzentrationen von Zellen mit einer Translokation t(14;18) bei Patienten mit follikulärem Lymphom bestimmt. 55 von 95 Patientenblieben nach der Therapie MRD-negativ, sieben blieben kontinuierlich MRD-positiv und bei 30 trat die MRD nach vorübergehendem Verschwinden wieder auf. Der MRD-Status wirkt sich auf das progressionsfreie Überleben aus. Patienten, die initial eine niedrige Belastung mit t(14;18)-Zellen hatten waren signifikant länger progressionsfrei am Leben.

In ihrer derzeit laufenden Studie (NHL 7-2008, [Clinicaltrials.gov NCT00877214]) überprüft die StiL, ob bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie mit Bendamustin-Rituximab angesprochen haben, eine Rituximab-Erhaltungstherapie über vier Jahre einer zweijährigen Behandlung überlegen ist.

Das Fazit von Myron Czuczman, Buffalo: Die Personalisierung der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen hat gerade erst begonnen, aber die molekularbiologischen Techniken und die vielen in Entwicklung befindlichen neuen Medikamente bieten für die Zukunft eine Vielzahl an Möglichkeiten, dem einzelnen Patienten eine möglichst maßgeschneiderte Therapie anzubieten. Czuczman geht davon aus, dass sich die Ergebnisse und auch die Heilungsaussichten für Patienten mit NHL in Zukunft dramatisch verbessern werden.

Quelle:
Symposium der Mundipharma International Limited, Cambridge "Making sense of the rapidly changing world of lymphoma", anlässlich der 12th International Conference on Malignant Lymphoma vom 19. bis 22. Juni 2013 in Lugano/Schweiz
Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Ergänzende Information

A Study to Investigate the Efficacy and Safety of Bendamustine Compared With Bendamustine+RO5072759 (GA101) in Patients With Rituximab-Refractory, Indolent Non-Hodgkin's Lymphoma (GADOLIN)
A Phase 3 Open Label Randomized Study to Compare the Efficacy and Safety of Rituximab Plus Lenalidomide (CC-5013) Versus Rituximab Plus Chemotherapy Followed by Rituximab in Subjects With Previously Untreated Follicular Lymphoma (RELEVANCE)
Significance of Duration of Maintenance Therapy With Rituximab in Non-Hodgkin Lymphomas (MAINTAIN)

Ergänzende Literaturreferenz/en:

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