Pralatrexat bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären peripheren T-Zell-Lymphomen: Ergebnisse der zentralen PROPEL-Studie

Titel des Originals:

Pralatrexate in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results From the Pivotal PROPEL Study

Jahr:

2011

Original im Internet:

J Clin Oncol 2011 Mar 20;29:1182-9 PMID:21245435

Autor/en:

Owen A. O’Connor, Barbara Pro, Lauren Pinter-Brown, Nancy Bartlett, Leslie Popplewell, Bertrand Coiffier, Mary Jo Lechowicz, Kerry J. Savage, Andrei R. Shustov, Christian Gisselbrecht, Eric Jacobsen, Pier Luigi Zinzani, Richard Furman, Andre Goy, Corinne Haioun, Michael Crump, Jasmine M. Zain, Eric Hsi, Adam Boyd, and Steven Horwitz

Institution/en:

From the New York University (NYU) Cancer Institute, NYU Langone Medical Center; New York Weill Cornell Medical Center; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of California at Los Angeles, Los Angeles; City of Hope, Duarte, CA; Washington University, Siteman Cancer Center, St Louis, MO; Centre Hospitalier Lyon- Sud, Pierre-Benite, France; Emory University, Atlanta, GA; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, British Columbia; Princess Margaret Hospital, Toronto University Health Network, Toronto, Ontario, Canada; Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; Hopital St Louis, Paris; Hoˆ pital Henri Mondor, Creteil Cedex, France; Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Bologna, Bologna, Italy; Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ; Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne, Yvoir, Belgium; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; and Allos Therapeutics, Inc, Westminster, CO

Zusammenfassung des Berichts

Patienten mit rezidivierten oder refraktären peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) haben eine ungünstige Prognose, bisher gibt es keine spezifische Therapie für T-Zell-Lymphome.
Pralatrexat (PDX) ist ein effektiverer Antimetabolit als Methotrexat (MTX) und in der Monotherapie bei rezidivierten oder refraktären PTCL wirksam. 32 (29%) von 109 Patienten sprachen auf eine wöchentliche Therapie an, mit 12 (11%) Vollremissionen. Die häufigsten Toxizitäten waren Mukositis, Fatigue, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie. Pralatrexat ist in den USA zur Therapie bei rezidivierten oder refraktären PTCL zugelassen. Die Substanz hat das Potenzial, bei weiteren malignen Lymphomen und soliden Tumoren effektiv auch in synergistischen Kombinationstherapien eingesetzt zu werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, die von reifen T-Zellen und natürlichen Killer-(NK) Zellen abstammen und 10-15% der neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome ausmachen [Turner JJ 2010]. Diese können in 22 Krankheitsentitäten unterteilt werden, deren häufigste das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) ohne weitere Spezifizierung (NOS), das angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AILT) und das anaplastische großzellige Lymphom umfassen (ALCL) [Vose J 2008]. Im Gegensatz zu den B-NHL sind die PTCL auf die konventionelle Therapie resistenter mit einer ungünstigeren Prognose, außer den ALK-positive ALCL. Standard der Chemotherapie sind bisher das CHOP-Protokoll oder CHOP-artige Protokolle [Savage KJ 2011].

Für Patienten mit PTCL liegt das mediane Überleben unter 2 Jahren und das 5-Jahres-Überleben unter 30% [Vose J 2008] [Weisenburger DD 2011]. Bei einer Erkrankung mit hohem oder intermediärem hohem Risiko beträgt das 2-Jahres-Überleben ohne Versagen bei 10% [Lopez-Guillermo A 1998] [Rudiger T 2002]. Mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation liegen die Ergebnisse prospektiver Studien für das Gesamtüberleben nach 3-4 Jahren zwischen 21 und 73% [Hosing C 2011].

Pralatrexat (PDX) ist ein synthetisches Antifolat und ein Analogon von Methotrexat (MTX), das durch den "reduzierten Folat Carrier" (RFC-1) effektiv in die Zelle internalisiert wird. RFC-1 ist ein onkofötales Protein, das in vielen Tumorzellen exprimiert wird und Folate aktiv in die Zelle transportiert. Außerdem hat Pralatrexat eine höhere Affinität zu Folylpolyglutamat-Synthetase (FPGS). Der Dihydrofolat-Reduktase-(DHFR)-Hemmer Pralatrexat akkumuliert durch seine höhere Affinität zu RFC-1 in Tumorzellen. Präklinische Daten zeigen eine Überlegenheit von PDX gegenüber anderen Antimetaboliten [Izbicka E 2009]. Bei ersten klinischen Studien mit rezidivierten oder refraktären T-Zell-Lymphomen lag die Ansprechrate bei 54% [O'Connor OA 2009].

Fragestellung der Studie

Wirksamkeit von Pralatrexat bei PTCL; primärer Endpunkt: gesamtes Ansprechen ("overall response rate", ORR): Vollremission (CR), unbestätigte Vollremission (uCR), Teilremission (PR); sekundäre Endpunkte: Dauer des Ansprechens (DoR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Art der Studie

Phase II, einarmig, multizentrisch, international

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten:

  • Alter >/= 18 Jahre; Diagnose progredientes PTCL nach REAL-/WHO-Klassifikation; mindestens 1 Vortherapie, ECOG-Status =/< 2.
  • Ausschlusskriterien: frühere allogene Stammzelltransplantation, oder autologe Stammzelltransplantation weniger als 75 Tage zuvor.

Protokoll der PROPEL-Studie:

  • Patienteneinschluss von 8/2006 bis 4/2008 aus 25 Zentren.
  • Vitamin-Supplementierung zur Vermeidung einer oralen Mukositis: 1 mg Vitamin B12 i.m. alle 8-10 Wochen, 1-1,25 mg Folsäure oral täglich.
  • Pralatrexat 30mg/m²: intravenös als Bolus über 3-5 Minuten, wöchentlich für 6 Wochen, 1 Woche Pause,  (7-Wochen-Zyklus), Wiederholung des Zyklus in der 8 Woche.
  • Therapiedauer: Bis zum Progress oder zur inakzeptablen Toxizität.

Studiendesign:

  • Zweistufiges Simon-Design: Stufe 2 wurde angewendet, wenn in Stufe 1 mindestens 4 von 35 Patienten angesprochen hatten.

Datenanalyse:

  • Alle Patienten mit mindestens 1 Pralatrexat-Gabe und bestätigter Diagnose eines PTCL.

Ergebnisse, Toxizität

115 Patienten wurden aufgenommen, 111 behandelt, 109 waren auswertbar für Wirksamkeit, 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da PTCL-Diagnose nicht bestätigt. Mittleres Alter 58 (21-85) Jahre, 72% Weiße; Männer 68%, Frauen 32%.
53% mit PTCL-NOS; im Mittel 3 (1-12) Vorbehandlungen, davon 24% (n=26) ohne Ansprechen auf irgendeine Vortherapie. 63% (n=69) kein Ansprechen auf letzte Vortherapie, 16% (n=18) Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation; medianes Intervall von Diagnose zum Studienbeginn 15,6 Monate.

Wirksamkeit

  • Gesamtansprechen (ORR) 32, (29%; 95% KI 21-39%) von 109 Patienten
  • Vollremission (CR/CRu): 12 (11%) Patienten
  • Teilremission (PR): 20 (18%) Patienten
  • Stabile Erkrankung (SD): 21 (19%) Patienten
  • Patienten ohne Ansprechen auf letzte Vortherapie: Ansprechen bei 17 von 69 (25%) Patienten
  • Patienten refraktär auf jede Vortherapie: Ansprechen bei 5 von 26 (19%); weitere Details siehe Tabelle 1.
  • Das Ansprechen wurde bei 63% der ansprechenden Patienten mit dem ersten Zyklus Pralatrexat  erzielt, trat aber auch noch mit dem 7. Zyklus auf.
  • Die mediane Therapiedauer lag für alle Patienten  bei 70 Tagen, für  Ansprecher bei 186 Tagen (95% KI 132-429 Tage).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 10,1 Monate (306 Tage; 95% KI 3,4 Monate bis nicht abschätzbar).
  • 9 Patienten sprachen mehr als 300 Tage an.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3,5 Monate (95% KI 1,7-48 Monate).
  • Das mediane Überleben lag bei 14,5 Monaten (95% KI 10,6 - 22,5 Monate).

Sicherheit

  • Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Mukositis (71%), Übelkeit (41%) Thrombozytopenie (41%) und Fatigue (36%).
  • Die häufigsten Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 waren Thrombozytopenie (14%, 19%), Mukositis (18%, 4%), Neutropenie (14%, 8%) und Anämie (16%, 2%).
  • 45% (n=50) hatte schwerwiegende Adverse-Events (AE), bis 30 Tage nach Pralatrexat.
  • Am häufigsten waren (AEs): Fieber (7%), Mukositis (5%), febrile Neutropenie (5%), Sepsis (5%), Dehydration (4%) und Dyspnoe (4%).
  • Die Mehrzahl der AEs war reversibel oder durch Dosismodifikation beherrschbar.
  • Ein kumulative Knochenmarktoxizität trat nicht auf.
  • 15% der Patienten erhielten Thrombozytentransfusionen und 10% Filgrastim.
  • 26 Patienten brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab, meist wegen Mukositis (6%) oder Thrombozytopenie (5%)e; 8 Patienten verstarben: 7 an progredientem Lymphom, ein Patient an den Folgen von Mukositis und Neutropenie nach Pralatrexat.
Tabelle 1   IWC-Ansprechrate  
Parameter

N

%

N

%

95% KI

Region
Nord- Amerika

85

78

27

32

22-43

Europa

24

22

5

21

7-42

Alter, Jahre
< 65

70

64

19

27

17-39

=/< 65

39

36

13

33

19-50

Frühere systemische Therapie
1 Regime

23

21

8

35

16-57

2 Regime

29

27

7

24

10-44

> 2 Regime

57

52

17

30

18-43

Vorherige autologe Transplantation
Ja

18

17

6

33

13-59

Nein

91

83

26

29

20-39

Frühere Methotrexat-Therapie
Ja

21

19

5

24

8-47

Nein

88

81

27

31

21-41

Histologie
PTCL NOS

59

54

19

32

21-46

Angioimmunoblastisch

13

12

1

8

0-36

Anaplastisch großzellig

17

16

6

35

14-62

Transformierte Mycosis fungoides

12

11

3

25

5-57

Sonstige

8

7

3

38

9-76

Abkürzungen: IWC, International Workshop Criteria; PTCL, peripheres  T-Zell Lymphom; NOS, nciht weiter spezifiziert; KI: Konfidenz-Intervall

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die PROPEL-Studie ist die größte prospektive multizentrische Studie mit definierten Kriterien wie zentralem Review der Histologie, Vortherapie, Alter etc. Die Konsistenz des Ansprechens in den verschiedenen Risikogruppen zeigt, dass Pralatrexat eine breite Wirksamkeit aufweist. Bei 10 von 12 Patienten mit Vollremission blieb diese auch eine gewisse Zeit bestehen, so dass man eine fehlende Kreuzresistenz mit konventioneller Therapie annehmen kann. Vier Patienten erhielten eine autologe Stammzelltransplantation, so dass Pralatrexat als Überbrückungstherapie geeignet erscheint.

Ansprechende Patienten hatten mit einer zehnmonatigen Dauer einen Gewinn von der Therapie. Das Gesamtüberleben ist mit 14,5 Monaten wahrscheinlich mehr als das erwartet kurze Überleben dieser Patientengruppe.
Die Nebenwirkungen lagen im Bereich der anderer Antifolate und konnten beherrscht werden.

Diese Studienergebnisse führten zur Zulassung von Pralatrexat durch die FDA in den USA zur Therapie von Patienten mit rezidviertem oder refraktärem PTCL, so dass Pralatrexat die erste für diese Indikation zugelassenen Substanz ist. Weitere Entwicklungen konzentrieren sich nun auf synergistische Kombinationen von Pralatrexat mit anderen Substanzen wie Gemcitabin, Bortezomib oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren. Erste präklinische und klinische Untersuchungen zeigten einen deutlichen Synergismus mit Gemcitabin oder Bortezomib. Weitere Studien untersuchen Pralatrexat in der Primärtherapie der PTCL und den Stellenwert bei B-Zell- und kutanen T-Zell-Lymphomen.

Kommentar / Beurteilung

Die Therapieergebnisse mit der klassischen NHL-Therapie sind bei PTCL nicht zufrieden stellend [Savage KJ 2011]. Neuere Substanzen und Protokolle sind daher dringend erforderlich.
Pralatrexat ist ein Antifolat mit stärkerer Antitumor-Wirkung in vitro und in vivo als das seit über 40 Jahren verwendete Methotrexat (MTX). Resistenzmechanismen von MTX werden von PDX überwunden [Izbicka E 2009]. Erste klinische Studien zeigten eine Wirksamkeit bei malignen Lymphomen und insbesondere bei peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) [O'Connor OA 2009].

Die Ergebnisse dieser PROPEL-Studie mit Pralatrexat bei rezdivierten und refraktären PTCL sind ermutigend. Die Toxizität Pralatrexat ist nicht ungewöhnlich und beherrschbar.
Die PROPEL-Studie führte zur Zulassung von Pralatrexat bei dieser Patientengruppe durch die FDA in den USA, für die es bisher keine spezifische Therapie gab. Pralatrexat hat in Europa durch die EMA den Status einer "Orphan-Drug" erhalten, die Zulassung steht noch aus.

Interessant wird die Substanz auch in der Kombination mit weiteren synergistisch wirkenden Präparaten wie Gemcitabin oder Bortezomib, die beim NHL wirksam sind.
Da Pralatrexat in vitro stärker wirksam ist als MTX, erfolgen prospektive klinische Studien, mit dem Ziel, dieses Potenzial auch klinisch bei weiteren malignen Erkrankungen auszuschöpfen, wie z.B. bei B-NHL, multiplem Myelom und nichtkleinzelligem Lungenkarzinom. Aufgrund des definierten Wirkmechanismus könnten die Moleküle RFC-1, FPGS und DHFR der Zielzellen als potenzielle Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit von Pralatrexat verwendet werden.
Insgesamt ist Pralatrexat eine interessante neue Substanz mit dem Potenzial, die Therapie der peripheren T-Zell-Lymphome, aber auch anderer maligner Erkrankungen zu verbessern.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern

Letzte Änderung:

20.12.2011



Ergänzende Informationen:

Pubchem: Pralatrexat - Compound Summary (CID 148121)

Literaturreferenzen: