Bendamustin in Kombination mit Rituximab bei nicht behandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie: Eine Multizenter-Phase-II-Studie der Deutschen Studiengruppe Chronische Lymphatische Leukämie (DCLLSG)

Titel des Originals:

Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group

Jahr:

2012

Original im Internet:

J Clin Oncol 2012 Sep 10;30:3209-16. PMID:22869884

Autor/en:

Kirsten Fischer, Paula Cramer, Raymonde Busch, Sebastian Böttcher, Jasmin Bahlo, Jöerg Schubert, Karl H. Pflüger, Silke Schott, Valentin Goede, Susanne Isfort, Julia von Tresckow, Anna-Maria Fink, Andreas Bühler, Dirk Winkler, Karl-Anton Kreuzer, Peter Staib, Matthias Ritgen, Michael Kneba, Hartmut Döhner, Barbara F. Eichhorst, Michael Hallek, Stephan Stilgenbauer, und Clemens-Martin Wendtner

Institution/en:

University of Cologne, Cologne; Institute of Medical Statistics and Epidemiology of the Technical University; Klinikum München-Schwabing, Munich; University Hospital, Kiel; Evangelical Krankenhaus Hamm, Hamm; Evangelical Diakonissenanstalt Bremen, Bremen; University Hospital, Ulm; St. Antonius Hospital, Eschweiler, Germany

Zusammenfassung des Berichts

Die Kombinationstherapie Bendamustin mit Rituximab (BR) ist bei nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) effektiv, sicher und kann auch bei älteren Patienten mit Komorbidität eingesetzt werden.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die CLL ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen mit sehr variablem Verlauf. Eine Heilung ist außer mit der allogenen Stammzelltransplantation bei Hochrisikopatienten nicht möglich [Hallek M 2008]. Eine Chemoimmuntherapie mit dem CD-20-Antikörper Rituximab kombiniert mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC-R) führte zu besserem progressionsfreien und Gesamtüberleben als Fludarabin und Cyclophosphamid allein [Hallek M 2010]. Die Toxizität der Kombination ist erheblich, mit mindestens einem Grad-3- oder -4-Ereignis bei 76% der Patienten und einer entsprechenden Hämatotoxizität bei 56% der Patienten.
Die Kombination von Bendamustin mit Rituximab war bei Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer CLL sowie Hochrisiko-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung effektiv [Fischer K 2011].

Fragestellung der Studie

Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Bendamustin und Rituximab bei nicht vorbehandelten Patienten mit symptomatischer CLL ohne Berücksichtigung von Alter und Allgemeinzustand.

Art der Studie

Phase II, prospektiv multizentrisch, nicht randomisiert

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Chemoimmuntherapie:

  • Bendamustin: 90 mg/m² pro Tag an den Tagen 1 und 2
  • Rituximab 375 mg/m² am Tag vor dem ersten Bendamustin-Kurs, dann 500 mg/m² an Tag 1 in den folgenden Kursen
  • Geplante Kurse: 6 alle 28 Tage

Ergebnisse, Toxizität

Patienten: 117; Alter 34 bis 78 Jahre; Median 64 Jahre; 25,6% waren 70 Jahre oder älter.
Binet-Stadium: A: 10,3%, B: 43,6%, C: 46,2%.
Deletion von Chromosom 17p13(del(17p)) bei 7,3% der Patienten, del(11q) bei 19,1% und unmutiertes IGHV-Gen bei 61,8%.
Risikofaktoren, Prozentsatz der Patienten: 80% Serum-Thymidinkinase (S-TK >10 U/L, Median 26 U/L, Spanne 2,0 bis 600 U/L); 45,9% Serum-β2-Microglobulin (>3,5 mg/L, Median 3,4 mg/L, Spanne 0,2 bis 10,0 mg/L); 15,7% ZAP-70 Expression.

  • 86 Patienten (73,5%) erhielten die vollständigen 6 Kurse der Therapie.
  • Auf der Basis der Intention-to-Treat(ITT)-Patientengruppe betrug die Gesamtansprechrate 88,0% (95% Konfidenzintervall (KI) 80,7% bis 100%; n=103).
  • Komplettes Ansprechen (CR): 23,1% (n=27).
  • 1,7% noduläres partielles Ansprechen (PRn) (n=2).
  • Partielle Ansprechrate 63,2% (n=74).
  • Stabile Erkrankung bei 9,4% (n=11).
  • 90% der Patienten mit  del(11q), 94,7% mit Trisomie 12, 37,5%  mit del(17p) und 89,4% mit unmutiertem IGHV-Status sprachen auf die Behandlung an.
  • Das Gesamtansprechen (ORR) korrelierte signifikant mit den folgenden Parametern: höhere kumulative Dosen von Bendamustin und Rituximab, Alter ≤65 Jahre, höherer Hb-Wert  (>10,0 g/dL), geringere Werte der S-TK bei Studienbeginn  (≤10 U/L).
  • Unterschiede im Ansprechen wurden bei den genetischen Subgruppen beobachtet (p=0,001), (siehe Tabelle 1 unten).
  • Mediane Beobachtungszeit: 27 Monate.
  • 11 Patienten sind verstorben, 3 (3,4%) davon an behandlungsassoziierten Komplikationen.
  • Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug 33,9 Monate, mit 90,5% überlebenden Patienten.
  • G-CSF wurde bei 25 Patienten (21,4%) im Median für 5 Tage appliziert.
  • Bei 73 Patienten (62,4%) wurde die Therapie verschoben.
  • Infektionen der Schweregrade 3 oder 4 (CTCAE) traten bei 7,7% der Patienten auf.
  • Adverse Events Grad 3 oder 4 für Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei 19,7%, 22,2% und 19,7% der Patienten dokumentiert.
Tabelle 1: Unterschiede im Ansprechen der genetischen Subgruppen (p=0,001)
Genetische
Subgruppe
N Vollremission
N (%)
Partielle Re-
mission N (%)
Stabile Erkran-
kung N (%)
Gesamtan-
sprechen N (%)
del(17p)   8  - 3 (37,5) 5 (62,5)  
del(11q) 20 8 (40,0)  -  - 18 (90,0)
Trisomie 12 19 4 (21,1) 14 (73,7) 1 (5,3) 18 (94,7)
del(13q) 30 4 (13,3) 24 (80,0) 2 (6,7) 28 (93,3)
Keine zytogent. Abnormalitäten 31 9 (29) 21 (67,7) 1 (3,2) 30 (96,8)

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Diese prospektive Phase-II-Studie ist die erste, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Bendamustin und Rituximab untersucht. Insgesamt sind die Patienten älter (>25% über 70 Jahre), 46,2% waren im Stadium Binet C. Bei 35% der Patienten lag eine eingeschränkte Nierenfunktion vor, bei der eine Therapie mit FC-R nicht möglich gewesen wäre. Im Vergleich zur CLL8-Studie der DCLLSG wurden hier ältere Patienten behandelt. Die etwas geringere Remissionsrate ist durch das Fehlen der Knochenmarkuntersuchungen erklärbar, die für eine strikte Vollremission erforderlich sind.
Im Vergleich zur FC-R-Erstlinientherapie sind die Nebenwirkungen der BR-Therapie gut vergleichbar, obwohl diese Patienten mehr ungünstige Risikofaktoren aufwiesen. Die Rate der schweren Neutropenie ≥ Grad 3 betrug mit der BR-Therapie nur 19,7% der Patienten und 6% der Kurse, jedoch mit FC-R 34% pro Patient und 24% der Kurse und 13% pro Kurs mit FC-R-Lite. Die Rate der schweren Infektionen war mit 7,7% günstiger als bei der FC-R-Therapie mit 25% [Hallek M 2010].

Außer bei Patienten mit del(17p), die nicht wie die anderen Patienten auf die Therapie ansprachen, ist die Kombinationstherapie von Bendamustin mit Rituximab eine effektive und sichere Therapie bei der CLL-Primärtherapie.

Kommentar / Beurteilung

Bendamustin ist in Deutschland zur Primärtherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten zugelassen, bei denen eine Fludarabin-Kombinationschemotherapie ungeeignet ist (Stand 11-2012). Viele individuelle Therapien wurden bereits bei den häufig multimorbiden Patienten auch zusätzlich mit Rituximab durchgeführt. Diese wichtige Studie bestätigt, dass die BR-Chemoimmuntherapie eine akzeptable Therapievariante darstellt, mit geringerer Toxizität als FC-R und vergleichbarer Wirksamkeit. Aufgrund der sehr großen Heterogenität der Patientenpopulationen und Therapieprotokolle verschiedener Studiengruppen können die Ergebnisse nur mit Vorsicht verglichen werden. Es ist daher geboten, die Ergebnisse der laufenden DCLLSG-Phase-III-Studie (CLL10) abzuwarten, in der die beiden Kombinationstherapien BR und FC-R prospektiv verglichen werden.
 
Die Publikation der BR-Therapiestudie im Journal of Clinical Oncology wird von einem Editorial begleitet, in dem der Autor meint, dass die BR-Kombination keinen substanziellen Fortschritt in der primären CLL-Therapie darstelle [Wierda WG 2012]. Er verweist auf bisher experimentelle immunmodulatorische Substanzen mit Potenzial bei der CLL-Therapie. Dann stellt er fest, dass es für ältere Patienten mit Komorbidität keinen Therapiestandard gäbe, was für die meisten Patienten gelte. Hier kann man dem Reviewer nicht mehr folgen, denn die vorliegende Publikation belegt eine verträgliche und wirksame Behandlungsmöglichkeit bei dieser Patientengruppe mit Bendamustin und Rituximab. Daher stellt diese Therapie tatsächlich einen wesentlichen Schritt zur substanziellen Therapieverbesserung der Patienten mit CLL dar.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Klinik für Innere Medizin I, Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern, Hellmut Hartert Str. 1, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

04.12.2012


Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Literaturreferenzen: