Bendamustin verglichen mit Chlorambucil bei bisher nicht behandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie: aktualisierte Ergebnisse einer Phase-III-Studie

Titel des Originals:

Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial

Jahr:

2012

Original im Internet:

British Journal of Haematology 2012;159:67-77. PMID:22861163

Autor/en:

Wolfgang U. Knauf, Toshko Lissitchkov, Ali Aldaoud, Anna M. Liberati, Javier Loscertales, Raoul Herbrecht, Gunnar Juliusson, Gerhard Postner, Liana Gercheva, Stefan Goranov, Martin Becker, Hans-Joerg Fricke, Francoise Huguet, Ilaria Del Giudice, Peter Klein, Karlheinz Merkle, and Marco Montillo

Institution/en:

Onkologische Gemeinschaftspraxis Frankfurt Germany; Haematology and Transfusion Medicine National Haematological Centre Sofia Bulgaria; Praxis für Haematologie and Onkologie Leipzig Germany; Azienda Ospidaliera Santa Maria di Terni Universita degli Studi di Perugia Perugia Italy; Haematology Hospital Universitario de la Princesa Madrid Spain; Oncology and Haematology Hopital de Hautepierre Strasbourg Cedex France; Department of Haematology Lund Stem Cell Centre Lund Sweden; Franz-Josef-Spital LBI-ACR and ACRITR Vienna Vienna Austria; University Hospital for Active Treatment Varna Bulgaria; University Hospital for Active Treatment St. George Plovdiv Bulgaria; Onkologische Schwerpunktpraxis Porta Westphalika Germany; Haematology University Hospital Jena Germany; Department of Haematology Hopital de Purpan Toulouse France; Division of Haematology Department of Cellular Biotechnologies and Haematology Sapienza University Rome Italy; Dsh Statistical Services Rohrbach Germany; Oncology Consulting Miesbach Germany and; Ematologia e centro trapianti midollo osseo Ospedale Niguarda Ca’Granda Milano Italy

Zusammenfassung des Berichts

Die Bendamustin-Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie bei Patienten mit Komorbidität verlängert im Vergleich zu Chlorambucil das progressionsfreie Überleben, die Nebenwirkungen sind vergleichbar. Diese Patienten sollten bevorzugt eine Therapie mit Bendamustin erhalten.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FC-R) ist der aktuelle Standard zur Primärbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), vorausgesetzt die Patienten sind körperlich fit, mit einem Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) Score ≤6 [Eichhorst B 2011] [Hallek M 2010].
Für die Mehrzahl der meist älteren Patienten, die häufig eine signifikante Komorbidität aufweisen, ist FC-R oft nicht geeignet, so dass bessere Therapieoptionen nötig sind. Bisher ist Chlorambucil die übliche Therapie dieser Patientengruppe, allerdings ohne Vollremissionen zu erzielen, die ein verlängertes progressionsfreies Überleben begünstigen.

Bendamustin erhielt die Zulassung der European Medicines Agency (EMA) für die Erstbehandlung der CLL im Stadium Binet B oder C und ist in Deutschland bei Patienten zugelassen, bei denen eine Fludarabin-Kombinationschemotherapie ungeeignet ist. Die Zulassungsstudie von Bendamustin im Verglich zu Chlorambucil zeigte eine signfikant höhere objektive Ansprechrate (ORR 68% vs. 31%; p<0,0001) und Vollremissionsraten (31% vs. 2%) [Knauf WU 2009]. Bendamustin allein oder in Kombination wird durch europäische (ESMO) und nordamerikanische (NCCN) Leitlinien empfohlen [Eichhorst B 2011] [Hallek M 2010] [Zelenetz AD 2012].

Die Europäische Zulassungsbehörde EMA verlangte eine Aktualisierung der Wirksamkeitsdaten der Zulassungsstudie [Knauf WU 2009]. Die abschließende Nachuntersuchung erfolgte im Mai 2010. Erstmals werden die Daten zum Überleben publiziert und der Effekt der Behandlung auf die Lebensqualität gezeigt.

Fragestellung der Studie

Effekt von Bendamustin im Vergleich zu Chlorambucil in Bezug auf Ansprechen, progressionsfreies Überleben, Überleben, Lebensqualität; nicht vorbehandelte Patienten, Alter ≤75 Jahre, CLL-Binet-Stadium B/C, WHO Performance-Status 0-2, Lebenserwartung mindestens 3 Monate.

Art der Studie

Prospektiv randomisiert, multizentrisch

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Bendamustin 100mg/m²/Tag i.v., Tage 1 und 2, alle 4 Wochen versus
  • Chlorambucil oral 0,8 mg/kg (Normalgewicht) Tage 1 und 15 (oder verteilt auf die  Tage 1-2 und 15-16 in Einzelfällen); alle 4 Wochen;
  • Intention-to-Treat-Analyse (ITT)

Ergebnisse, Toxizität

  • 319 Patienten, 162 erhielten Bendamustin, 157 Chlorambucil, mittleres Alter 63,0 und 63,5 Jahren.
  • Am Leben waren nach einer medianen Beobachtungszeit von 54 Monaten 131 Patienten mit Bendamustin und 116 mit Chlorambucil.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben war mit Bendamustin (21,2 Monate)  signifikant länger als mit Chlorambucil (8,8 Monate), p<0,0001.
  • Letzter bekannter Krankheitsstatus von 236 Patienten, komplette und partielle Remissionen: mit Bendamustin 21,0% / 13,6%, mit Chlorambucil 10,8% / 19,1%.
  • Das Gesamtüberleben war mit Bendamustin besser, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.
  • Die Analyse aller Patienten mit oder ohne Ansprechen zeigte ein signifikant besseres Überleben mit Therapieansprechen, ebenso bei kompletter Remission.
  • Die Auswertung der Lebensqualität ergab keinen Unterschied zwischen beiden Gruppen, nach im Mittel 5 Therapiezyklen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Mit Bendamustin können die Krankheitsprogression und eine nachfolgende Therapie signifikant verzögert werden. Mit einer Komplettremission, die eher mit Bendamustin erreicht wird, ist die Wahrscheinlichkeit des tödlichen Verlaufs um 66% reduziert. Die günstigen Effekte von Bendamustin wurden ohne zusätzliche Toxizität erzielt. Die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von Bendamustin eröffnen auch für weniger fitte Patienten die Chance einer Komplettremission. Dass kein signifikanter Unterschied im Überleben gefunden wurde, kann auch durch die nachfolgende Therapie von 25% der Chlorambucil-Patienten mit Bendamustin sowie weitere Therapien erklärt werden.
Die Autoren stellen fest: Bendamustin sollte als primäre Therapieoption für CLL-Patienten gewählt werden, die nicht für eine Therapie mit FC-R geeignet sind.

Kommentar / Beurteilung

Bendamustin als Primärtherapie bei CLL-Patienten mit Komorbidität ist der Behandlung mit Chlorambucil hinsichtlich der Wirksamkeit überlegen und bei den Nebenwirkungen vergleichbar. Bendamustin sollte die Standardbehandlung sein, wenn FC-R nicht gegeben werden kann.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. Hartmut Link

Institution:

Klinik für Innere Medizin I, Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern, Hellmut Hartert Str. 1, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

04.12.2012


Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Literaturreferenzen: