Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab als Erstlinientherapie bei Patienten mit indolenten und Mantelzell-Lymphomen: Eine offene, multizentrische, randomisierte Studie auf Nicht-Unterlegenheit

Titel des Originals:

Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial.

Jahr:

2013

Original im Internet:

Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. PMID:23433739

Autor/en:

Mathias J Rummel, Norbert Niederle, Georg Maschmeyer, G Andre Banat, Ulrich von Grünhagen, Christoph Losem, Dorothea Kofahl-Krause, Gerhard Heil, Manfred Welslau, Christina Balser, Ulrich Kaiser, Eckhart Weidmann, Heinz Dürk, Harald Ballo, Martina Stauch, Fritz Roller, Juergen Barth, Dieter Hoelzer, Axel Hinke, Wolfram Brugger, on behalf of the Study group indolent Lymphomas (StiL)

Institution/en:

Medizinische Klinik IV (Prof M J Rummel MD, G A Banat MD, J Barth Pharm); Department of Radiology (F Roller MD), Hospital of the Justus-Liebig-University, Giessen, Germany; Klinikum Leverkusen, Leverkusen, Germany (Prof N Niederle MD); Ernst von Bergmann Klinikum, Potsdam, Germany (Prof G Maschmeyer MD); Onkologische Praxis, Cottbus, Germany (U von Grunhagen MD); Onkologische Praxis, Neuss, Germany (C Losem MD); Medizinische Hochschule Hannover, Germany (D Kofahl-Krause MD); Klinikum Lüdenscheid, Lüdenscheid, Germany (Prof G Heil MD); Onkologische Praxis, Aschaff enburg, Germany (M Welslau MD); Onkologische Praxis, Marburg, Germany (C Balser MD); St Bernward Krankenhaus, Hildesheim, Germany (Prof U Kaiser MD); Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main, Germany (Prof E Weidmann MD); St Marien-Hospital, Hamm, Germany (H A Duerk MD, PhD); Onkologische Praxis, Off enbach, Germany (H Ballo MD); Onkologische Praxis, Kronach, Germany (M Stauch MD); Hospital of the Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt, Germany (Prof D Hoelzer MD); Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH, Langenfeld, Germany (A Hinke PhD); Schwarzwald-Baar Klinikum Villingen-Schwenningen, Academic Teaching Hospital University of Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germany (Prof W Brugger MD)

Zusammenfassung des Berichts

Die Kombinationstherapie von Bendamustin und Rituximab ist im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie R-CHOP signifikant effektiver mit einem besseren progressionsfreien Überleben, besserer Wirksamkeit beim Mantelzell-Lymphom und deutlich geringerer Toxizität. B-R sollte der neue Standard bei indolenten Lymphomen sein.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Indolente oder niedriggradige Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) machen 40% der NHL aus, von denen das follikuläre Lymphom der häufigste Subtyp ist. Der Anteil der Mantelzell-Lymphome beträgt 3-10%, mit einer schlechteren Prognose als die übrigen NHL. Die Standardtherapie nach den Leitlinien von ESMO, NCCN und DGHO besteht aus CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder vergleichbaren Protokollen in Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab (R-CHOP). R-CHOP ist anderen Protokollen signifikant überlegen, wie eine im März 2013 publizierte Studie zeigte [Federico M 2013]. Die individuellen Therapieentscheidungen berücksichtigen Patientenfaktoren wie Alter, Allgemeinzustand, Komorbidität, Kardiotoxizität von Doxorubicin.
Bendamustin ist ein zytotoxisches Alkylans, das sich in Deutschland seit Jahren in der Lymphomtherapie bewährt hat, mit einem günstigen Toxizitätsprofil. Es wurde daher postuliert, dass die Kombination von Rituximab mit Bendamustin in Bezug auf die Wirksamkeit nicht unterlegen und besser verträglich ist als R-CHOP.

Fragestellung der Studie

Wirksamkeit und Sicherheit von Bendamustin mit Rituximab (B-R) versus R-CHOP als Erstlinientherapie für Patienten mit indolentem oder Mantelzell-Lymphom. Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit; primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte waren Remissionsrate, Überleben, Toxizität u.a.

Art der Studie

Prospektiv, offen, multizentrisch, randomisiert

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Therapie:

  • Bendamustin i.v. 90 mg/m² jeweils Tage 1 und 2, alle 4 Wochen, 6 Zyklen;
  • CHOP alle 3 Wochen 6 Zyklen: Cyclophosphamid 750 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 2 mg absolut (alles an  Tag 1) und Prednison 100 mg (absolut) pro Tag für 5 Tage.
  • Patienten in beiden Gruppen erhielten Rituximab 375 mg/m² an Tag 1 in jedem Zyklus.
  • Es erfolgte keine Erhaltungs- oder Konsolidationstherapie.

Patientenbeschreibung siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Patientenbeschreibung B-R (n=261) R-CHOP (n=253)
Medianes Alter (Jahre) 64 (34–83) 63 (31–82)
<60 Jahre 94 (36%) 90 (36%)
61-70 Jahre 107 (41%) 105 (42%)
>70 Jahre 60 (23%) 58 (23%)
Stadium
II 9 (3%) 9 (4%)
III 50 (19%) 47 (19%)
IV 202 (77%) 197 (78%)
Histologie
Follikulär 139 (53%) 140 (55%)
Mantelzell 46 (18%) 48 (19%)
Marginalzone 37 (14%) 30 (12%)
Lymphoplasmazytisch 22 (8%) 19 (8%)
Klein lymphozytisch 10 (4%) 11 (4%)
Nicht klassifizierbar 7 (3%) 5 (2%)
Prognostische Gruppen, alle Patienten (IPI) >2 Risikofaktoren 96 (37%) 89 (35%)
Prognostische Gruppen nach FLIPI
Niedrig-Risiko (0-1 Risikofaktor) 16/139 (12%) 26/140 (19%)
Intermediäres Risiko (2 Risikofaktoren) 5/139 (41%) 44/140 (31%)
Hohes Risiko (3-5 Risikofaktoren) 63/136 (46%) 64/134 (48%)

Ergebnisse, Toxizität

Die volle Medikamentendosis wurde bei 95,5% der B-R- und 88,8% der R-CHOP-Zyklen gegeben. B-R verlängerte im Vergleich zu R-CHOP das progressionsfreie Überleben signifikant (Median, Interquartils-Abstand (IQR) in Monaten):

  • B-R: 69,5 (26,1 bis noch nicht erreicht)
  • R-CHOP: 31,2 (15,2-65,7)
  • Hazard-Rate (HR) 0,58 (95% Konfidenzintervall (CI) 0,44-0,74); p<0,0001.

Das verbesserte progressionsfreie Überleben mit B-R war unabhängig von Alter LDH und FLIPI-Score. In der multivariablen Analyse mit Rückwärtsselektion zeigten sich die Mantelzell-Histologie (HR 1,84, 95% CI 1,37-2,48; p<0,0001) und eine LDH-Konzentration über 240 U/L (HR 1,40, 95% CI 1,08-1,82; p=0,010) als unabhängige negative Vorhersagefaktoren für ein schlechteres Ergebnis.

Die Therapie mit B-R hingegen zeigte einen vergleichbaren Vorteil wie bei der nicht adjustierten Analyse (HR 0,56, 95% CI 0,43–0,72; p<0,0001).

Die Gesamtansprechrate unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen, (242 (93%) von 261 Patienten in der B-R-Gruppe versus 231 (91%) von 151 in der R-CHOP-Gruppe). Die Rate an Vollremissionen lag mit B-R signifikant höher (104 (40%) versus  76 (30%); p=0,021).

Die Zeit bis zur nächste Anti-Lymphomtherapie war mit B-R signifikant länger als mit R-CHOP (HR 0,52, 95% CI 0,39-0,69; p<0,0001), der Median dieser Zeit wurde mit B-R noch nicht erreicht (IQR 35,1 bis nicht erreicht) und lag bei R-CHOP bei 42,3 Monaten (IQR 18,2 bis nicht erreicht). Das Gesamtüberleben war zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich, der Medianwert wurde noch nicht erreicht.

Toxische Effekte traten mit B-R weniger auf als mit R-CHOP (Severe Adverse Events: B-R 49 (19%) versus R-CHOP 74 (29%). Die Toxizität für die weiße Blutbildung und Granulopoese ist mit B-R signifikant geringer (Tabelle 2). Es wurde nach der B-R-Therapie bei signifikant weniger Zyklen G-CSF verwendet als mit R-CHOP (58 Zyklen (4%) versus 282 Zyklen (20%); p<0,0001).

Tabelle 2: Hämatotoxizität
  Grad 1: n (%) Grad 2: n (%) Grad 3: n (%) Grad 4: n (%) Grad 3-4: n (%)
  R-CHOP B-R R-CHOP B-R R-CHOP B-R R-CHOP B-R R-CHOP B-R
LP 13(5) 52(19) 39(15) 80(30) 110(44) 85(32) 71(28) 13(5) 181(72)* 98(37)*
NP 6(2) 30(11) 19(8) 61(23) 70(28) 53(20) 103(41) 24(9) 173(69)* 77(29)*
LyP 12(5) 14(5) 72(29) 38(14) 87(35) 122(46) 19(8) 74(28) 106(43) 196(74)
A 115(46) 102(38) 84(33) 44(16) 10(4) 6(2) 2(<1) 2(<1) 12(5) 8(3)
TP 89(35) 104(39) 20(8) 19(7) 11(4) 15(6) 5(2) 2(<1) 16(6) 13(5)
*p<0,0001 zwischen den Gruppen
LP = Leukozytopenie; NP = Neutropenie; LyP = Lymphozytopenie; A = Anämie; TP = Thrombozytopenie

Mit B-R traten signifikant weniger Infektionen auf (siehe Tabelle 3). Es gab auch weniger tödliche Infektionen mit B-R als mit R-CHOP (1 versus 5 Patienten).

Alopezie trat mit B-R nicht auf, im Gegensatz zur R-CHOP-Therapie, bei der auch mehr Parästhesien und  Stomatitis  zu verzeichnen waren. Erythem und allergische Reaktionen gab es häufiger mit B-R (Tabelle 3).

Tabelle 3: Nicht hämatologische Toxizität
  B-R (n=261) R-CHOP (n=253) p-Wert
Alopezie 0 245 (100%)* <0,0001
Parästhesie 18 (7%) 73 (29%) <0,0001
Stomatitis 16 (6%) 47 (19%) <0,0001
Haut (Erythem) 42 (16%) 23 (9%) <0,024
Haut (allergische Reaktion) 40 (15%) 15 (6%) <0,0006
Infektionen (Episoden) 96 (37%) 127 (50%) <0,0025
Sepsis 1 (<1%) 8 (3%) <0,019
Alle Grade der nicht hämatologischen Toxizität von Patienten mit mindestens einer Dosis der Studientherapie;
*nur Patienten mit 3 oder mehr Zyklen

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Bendamustin und Rituximab verbessern im Vergleich zu R-CHOP das progressionsfreie Überleben signifikant. Insbesondere wird auch die Vollremissionsrate signifikant erhöht. Außerdem treten wenige toxische Effekte auf. Bemerkenswert ist auch die Verbesserung der Ergebnisse beim aggressiveren Mantelzell-Lymphom. Die Ergebnisse mit R-CHOP sind im Vergleich zu anderen Studien schlechter, allerdings weisen die Patienten der vorliegenden Publikation ungünstigere Prognosefaktoren sowie ein höheres Alter auf.
Bendamustin und Rituximab kann als bevorzugte Erstlinientherapie betrachtet werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Klink für Innere Medizin I, Westpfalz-Klinikum, Hellmut Hartertstr. 1, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

13.05.2013


Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Literaturreferenzen: