Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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2.1 Begleitmaßnahmen bei definierter medikamentöser Therapie: Nephrotoxizität

Autor/en: H.-P. Lipp, C. Bokemeyer, S. Koeppen
Letzte Änderung: 17.12.2014

Die Zytostatika Cisplatin, Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX) und Ifosfamid zählen zu den Wirkstoffen, die dosisabhängig zu schweren akuten und subakuten Schäden der Nieren führen können. Von den Nitrosoharnstoffen Streptozocin, Carmustin und Lomustin sind ebenfalls nephrotoxische Begleiteffekte bekannt, die jedoch erst unter relativ hohen kumulativen Gesamtdosen oder bei akzidentieller Überdosierung auftreten [Skinner R 1995].

Cisplatin

Bei der Anwendung von Cisplatin ist mit einem allmählichen Anstieg der Kreatinin-, Harnstoff- und Harnsäurewerte im Blut, einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR; Kreatinin-Clearance) und in seltenen Fällen mit einem akuten Nierenversagen zu rechnen. Histopathologische Untersuchungen zeigten, dass die Cisplatin-induzierten Beeinträchtigungen der Nierenfunktion mit einer wirkstoffinduzierten Schädigung des proximalen und distalen Tubulussystems in Verbindung stehen. Folge dieser Schädigung ist eine verstärkte tubuläre Proteinurie. Oft verschlechtern sich die Ausgangswerte erst im Laufe der zweiten Woche nach Abschluss der Cisplatingabe. Im Rahmen der Cisplatin-induzierten Nephrotoxizität ist auch mit veränderten Elektrolytwerten im Serum zu rechnen, sodass sich Magnesium-, Kalium-, Kalzium- und Phosphatkonzentrationen unter der Norm einstellen können. Teilweise können diese Elektrolytveränderungen zu klinisch relevanten Symptomen führen, wie z.B. Krämpfen und Tremor. Selbst unter einer adäquaten Magnesiumsubstitution (z.B. 3 g Magnesiumsulfat i.v. bei jeder Cisplatingabe) ist nicht auszuschließen, dass der Patient länger andauernde Hypomagnesämien entwickelt.

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für eine Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität zählen höheres Alter des Patienten, weibliches Geschlecht, Rauchen, Hypoalbuminämie, erniedrigte (noch normwertige) GFR und die gleichzeitige Applikation anderer potenziell nephrotoxischer Wirkstoffe (z.B. Ifosfamid, Aminoglykoside, Ciclosporin A) [Anand AJ 1993].

Um das Risiko der Nephrotoxizität zu minimieren ist es wichtig, dass der Patient vor, während und nach der Platingabe ausreichend mit Flüssigkeit versorgt wird (Hydrierung). Weitere Optionen zur Verbesserung der Nierenverträglichkeit bestehen in der Verlängerung der Infusionsdauer (z.B. auf 6-8 Stunden) und möglicherweise in einer begleitenden Osmodiurese (s. Tab. 2.1.1).

Tab. 2.1.1: Strategien zur Reduktion des nephrotoxischen Risikos von Cisplatin

Strategie

Wertigkeit

Hydrierung und Diurese

+++

Osmodiurese mit Mannitol

+

Amifostingabe

++

Theophyllingabe

+

Chronopharmakologische Applikation

+

Einsatz von 3%iger NaCl-Lösung als Trägerlösung

+

Verlängerung der Infusionsdauer

++

Hinsichtlich der Zusammensetzung der Hydrierung des Patienten stehen grundsätzlich folgende Prinzipien zur Verfügung [Hartmann JT 2003]:

  • Intensivierung der Flüssigkeitszufuhr (Hydrierung) mit 1000 ml 0,9%iger NaCl-Lösung (oder einer Mischung aus 0,9%iger NaCl-Lösung und 5%iger Glukoselösung im Verhältnis 1:1) vor der Cisplatin-Infusion und 3000 ml Flüssigkeit (0,9%ige NaCl-Lösung oder Mischung aus 0,9%iger NaCl-Lösung und 5%iger Glukoselösung im Verhältnis 1:1) nach erfolgter Infusion. Um Elektrolytverlusten vorzubeugen, werden routinemäßig 20 mmol Kaliumchlorid/l und 2 g Magnesiumsulfat/l zugesetzt. Weitere Möglichkeiten zur Steigerung der renalen Durchflussrate bestehen in der Gabe von Furosemid (z.B. 40 mg i.v. nach erfolgter Hydrierung; Cave: partiell nephrotoxisches Potenzial) sowie - bevorzugt - in der Gabe des Osmodiuretikums Mannitol (z.B. 12,5 g als Bolus, gefolgt von 5-10 g/Stunde parallel zur Verabreichung der Cisplatinlösung) [Anand AJ 1993]. Ob die gängige Praxis der Gabe des Osmodiuretikums allerdings routinemäßig erfolgen soll, bleibt kontrovers [Morgan KP 2012]. Andererseits ist auch die Bedeutung des Furosemid im Rahmen der Nephroprotektion nicht gesichert, da Muraki et al. [Muraki K 2012] mit optimierter Hydrierung und Osmodiurese ohne gleichzeitiges Furosemid eine effektive Nephroprotektion erreichten.
  • 1984 wurde von der Arbeitsgruppe um Ozols über den vorteilhaften Einsatz einer hypertonen Salzlösung in Verbindung mit Cisplatin berichtet, um das Risiko der Nephrotoxizität zu reduzieren. Bis heute kann über den nephroprotektiven Effekt der hypertonen 3%igen Salzlösung allerdings nur spekuliert werden, größere Studien hierzu wurden nie angefertigt [De Jongh FE 2003].
  • Zur Prävention der Cisplatin-induzierten Nephrotoxizität wurde auch das Xanthinderivat Theophyllin mit Erfolg eingesetzt (z.B. Initialdosis vor der Chemotherapie: 4 mg/kg KG i.v. über 30 min, gefolgt von 0,4 mg/kg KG/min i.v. über mindestens 6 Stunden während der Chemotherapie - gefolgt von 2 mal täglich 350 mg peroral über die folgenden 5 Tage. Schon lange ist bekannt, dass Methylxanthine wie Theophyllin renal vasodilatierend wirken, da sie kompetitive Adenosin-Antagonisten sind [Osswald H 2011]. Inwieweit Theophyllin gegenüber einer ausschließlichen Hydrierung und Osmodiurese mit 20%igem Mannitol allerdings eine nachhaltige Nephroprotektion bewirken kann, wurde bisher nicht ausreichend umfassend untersucht [Benoehr P 2005]. Eine kürzlich vorgestellte Vergleichsstudie bei Cisplatin-behandelten Patienten, die zusätzlich zur Hydrierung Theophyllin erhielten, konnte allerdings keinen nephroprotektiven Vorteil gegenüber der Patientengruppe ohne Theophyllin beobachten [Mousavi SS 2014].

Amifostin

Das Aminothiolderivat Amifostin (Ethyol®)wird nach i.v. Gabe durch die alkalische Phosphatase in die Wirkform WR1065 umgewandelt, die weiter in das entsprechende Disulfid (WR33278) biotransformiert werden kann. Der selektive Schutz des gesunden Gewebes gegenüber tumorinfiltriertem Gewebe beruht vor allem darauf, dass die Bioaktivierung des Prodrugs Amifostin nur über die membrangebundene alkalische Phosphatase erfolgen kann. Die Aktivität dieses Enzyms ist in tumorinfiltriertem Gewebe kaum oder gar nicht nachweisbar, sodass sich hieraus eine selektive Zytoprotektion für das gesunde Gewebe ergibt. Tatsächlich lassen die bisherigen Studienergebnisse den Schluss zu, dass es durch Amifostin zu keiner klinisch relevanten Protektion des Tumorgewebes kommt. Die Zytoprotektion selbst beruht zum einen auf der Reaktivität der freien Thiolverbindung gegenüber nukleophilen zytotoxischen Substraten, zum anderen auf seiner generellen Funktion als Radikalfänger.

Inzwischen ist der Wirkstoff für verschiedene Indikationen zugelassen worden [Lorusso D 2003]:

  • Reduktion des auf einer Neutropenie beruhenden Infektionsrisikos (z.B. neutropenisches Fieber), sofern die Neutropenie durch eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV) verursacht wurde.
  • Schutz vor Cisplatin-bedingter Nephrotoxizität bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Keimzelltumoren ausgenommen).
  • Kombinierte Anwendung mit einer fraktionierten Standardstrahlentherapie bei Kopf-Hals-Tumoren zum Schutz vor akuter und chronischer Xerostomie.

Besonders gut ist der nephroprotektive Effekt bei Cisplatin-haltiger Chemotherapie dokumentiert. So kommt es beispielsweise bei Patienten, die 100 mg Cisplatin/m2 KOF pro Zyklus erhalten, nach 4 und mehr Zyklen zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance um 30-40%, während diese Reduktion in Verbindung mit Amifostin nur bei 8-10% liegt. Allerdings ist das Prodrug Amifostin bereits vor dem ersten Zyklus zu verabreichen, da bei einer bereits bestehenden Cisplatin-induzierten Nephropathie die nephroprotektive Wirkung des Amifostins nicht mehr gesichert ist. Die Nephroprotektion durch Amifostin steht in engem Zusammenhang mit dem Gehalt an alkalischer Phosphatase im Bürstensaum des proximalen Tubulus [Koukourakis MI 2002].

Zu beachten sind nicht nur das Nebenwirkungsprofil von Amifostin - insbesondere Hypotonie, Erbrechen und Hautreaktionen - und die damit zusammenhängenden Vorsichtsmaßnahmen (s. Tab. 2.1.2), sondern auch die vergleichsweise hohen Therapiekosten, sodass Amifostin bisher nur von wenigen Zentren routinemäßig angewendet wird [Hartmann JT 2003].

Tab. 2.1.2: Begleitende Maßnahmen bei Amifostingabe

Maßnahmen

Anmerkungen

Hydrierung

1 l Flüssigkeit/Tag vor der Amifostingabe p.o. + 0,5-1 l Flüssigkeit (z.B. 0,9%ige NaCl-Lösung) i.v. während der Amifostingabe.

Einhaltung einer Kurzinfusions-
dauer von 5-10 min

Bei längeren Infusionszeiten steigt das Nebenwirkungsrisiko.

Vermeidung einer Hypotension

Arzneimittel wie ACE-Hemmer oder Diuretika absetzen, Blutdruck kontrollieren (alle 5 min während der Amifostingabe), während der Amifostingabe Rückenlage einnehmen.

Behandlung einer Hypotension

Systolischer Blutdruckwert von <20% des Ausgangswertes: Amifostingabe unterbrechen, bis der Ausgangswert wieder erreicht ist; erreicht er nicht mehr den Ausgangswert, beim nächsten Zyklus 800 mg/m2 KOF (bzw. 650 mg/m2 KOF anstelle von 740 mg/m2 KOF) verabreichen.

Antiemese

30-60 min vor der Amifostingabe 5-HT3-Rezeptor-Antagonist + Dexamethason (8 mg).

Hochdosis-Methotrexat

Hochdosiertes Methotrexat (HD-MTX), wie es bei bestimmten Formen der akuten lymphatischen Leukämie, ZNS-Lymphomen, adulten Weichteilsarkomen, Ewing-Sarkomen (z.B. 5 g/m2 KOF i.v.) oder insbesondere beim Osteosarkom Anwendung (z.B. 12 g/m2 KOF i.v.) findet, ist mit einem erhöhten Risiko für eine schwere Nephrotoxizität verbunden. Grund ist die schlechte Wasserlöslichkeit von Methotrexat bei niedrigen pH-Werten (s. Tab. 2.1.3). Auch seine Metaboliten sind bei niedrigen pH-Werten schlecht wasserlöslich, jedoch spielen sie mengenmäßig eine untergeordnete Rolle. Aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit bei niedrigen pH-Werten ist es im Rahmen einer Therapie mit HD-MTX zwingend erforderlich, zuerst eine Alkalisierung des Harns (pH-Wert von >6,5) einzuleiten, bevor die eigentliche Chemotherapie beginnt. Darüber hinaus ist darauf zu achten, dass die Serumbilirubin- und Albuminwerte im Normalbereich liegen, bevor die HD-MTX-Therapie begonnen wird, da es ansonsten ebenfalls zu gesteigerten Toxizitäten des Folsäureantagonisten kommen kann.

Tab. 2.1.3: Wasserlöslichkeit von Methotrexat und seinen Metaboliten in Abhängigkeit vom pH-Wert (Angaben in mg/l)

 

pH = 5

pH = 6

pH = 7

Methotrexat

0,39

1,55

9,04

7-Hydroxymethotrexat

0,13

0,37

1,55

2,4-Diamino-N(10-)Methylpteroinsäure

0,05

0,10

0,85

Standardmäßig wird zum Zweck der Alkalisierung der Hydrierungslösung (z.B. 5%ige Glukoselösung und 0,9%ige NaCl-Lösung im Verhältnis 1:1, mindestens 3000 ml/Tag), die bereits 12 Stunden vor der Gabe von HD-MTX eingeleitet wird, Natriumhydrogenkarbonatlösung zugesetzt (Endkonzentration: z.B. 40 mmol Natriumbikarbonat pro Liter Hydrierungslösung). Bei ungenügender Alkalisierung des Harns kann der Carboanhydrasehemmer Acetazolamid p.o. oder zusätzlich i.v. verwendet werden, wobei im Fall einer gleichzeitigen Natriumhydrogenkarbonatgabe 2 mal 250 mg/Tag verabreicht werden. Bei Verzicht auf eine Natriumbikarbonatgabe sind 500 mg Acetazolamid alle 6 Stunden erforderlich [Shamash J 1991].

In seltenen Fällen kann es dazu kommen, dass eine akute HD-MTX-induzierte renale Dysfunktion zu einer schweren Beeinträchtigung der MTX-Elimination führt, die weder durch eine hochdosierte Gabe des Antidots Folinsäure noch durch Nierenersatzverfahren nachhaltig beeinflusst werden kann. Mit dem spezifischen Antidot Carboxypeptidase G2 (syn. Glucarpidase) gelingt es, die C-terminal gebundene Glutaminsäure des MTX abzuspalten, wodurch die wesentlich weniger zytotoxische 2,4-Diamino-N-(10-) Methylpteroinsäure (DAMPA) entsteht. Da DAMPA allerdings schlechter wasserlöslich ist als MTX (Tab. 2.1.3), muss die Alkalisierung des Patienten auch während der Carboxypeptidase-G2-Gabe weitergeführt werden [Krackhardt A 1999]. Dieses Antidot ist inzwischen im Handel als Orphan Drug verfügbar (Voraxaze® 2,5 mg = 1000 Units Glucarpidase). Die empfohlene Dosierung liegt bei 50 U/kg KG über 5 min. Der Einsatz kann dann notwendig werden, wenn Patienten mit normaler Nierenfunktion 42 Stunden nach MTX-Gabe immer noch Spiegel von >1 µmol/l aufweisen, bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion hatten (z.B. Ausgangsserumkreatininwerte von 1,8 mg/dl) oder trotz ordnungsgemäßer Hydrierung, Alkalisierung und Diuretikagabe eine Oligurie entwickeln (z.B. <500 ml/24 Stunden). Zu achten ist in diesem Zusammenhang auf die Tatsache, dass bei darauf angeschlossenen Spiegelbestimmungen (TDx vs. HPLC) zwischen MTX und DAMPA unterschieden werden kann [Christensen AM 2011]. In der Praxis stellt aber auch der sehr hohe Preis einer Voraxaze®-Therapie von über 30.000 Euro pro Patient ein großes Hindernis dar, sodass das Antidot als Ultima Ratio aufzufassen ist.

Ifosfamid

Die Ifosfamid-induzierte Nephrotoxizität macht sich in komplexen Schädigungen des Nephrons bemerkbar, die das Glomerulum, den proximalen und den distalen Tubulus in unterschiedlichem Ausmaß betreffen können. Chronische Einschränkungen der glomerulären Filtrationsleistung in Verbindung mit Ifosfamid werden bei etwa 9,5% der behandelten erwachsenen Patienten beobachtet, während die Inzidenz bei pädiatrischen Patienten mit 1% bis 30% angegeben wurde. Schädigungen des proximalen Tubulus können sich in einer Glukosurie bis hin zum Fanconi-Syndrom äußern, bei dem eine verstärkte Phosphat- und Bikarbonatausscheidung zu beobachten ist.

Ein möglicher Pathomechanismus wird über den Metaboliten Chloracetaldehyd (CAA) diskutiert, da experimentelle Untersuchungen zeigten, dass CAA sehr toxisch auf die LLCPK-Zelllinie (experimentelles Modell für den proximalen Tubulus) wirkt und ein Fanconi-Syndrom auslösen kann. Grundsätzlich wird empfohlen, kumulative Gesamtdosen an Ifosfamid von >(60-)100 g/m2 KOF zu vermeiden. Bei Kindern unter 5 Jahren oder Patienten, die bereits mit Cisplatin vorbehandelt wurden oder die bereits eine Einschränkung ihrer Nierenfunktion aufweisen, sollte der Einsatz von Ifosfamid unter einer besonders kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen [Skinner R 1999].
Begleitende Maßnahmen sind der Einsatz von Mesna, eine stringente Hydrierung und die kontinuierliche Natriumbikarbonatgabe (letzteres nicht evidenzbasiert) [Nissim I 1996].


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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