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2.2 Begleitmaßnahmen bei definierter medikamentöser Therapie: Neurotoxizität

Autor/en: H.-P. Lipp, C. Bokemeyer, S. Koeppen
Letzte Änderung: 17.12.2014

Unter dem Komplex "Neurotoxizität in Verbindung mit verschiedenen Tumortherapeutika" stehen vier verschiedene Symptomenkomplexe im Vordergrund des Interesses [Burns LJ 1992] [Tuxen MK 1994] [Peltier AC 2002] [Sioka C 2009]:

  • Zentralnervensystem (Symptome: Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheitszustände bis hin zu epileptischen Anfällen; Auslöser: z.B. Hochdosis-Methotrexat, Ifosfamid).
  • Peripheres Nervensystem (Symptome: Kribbeln oder andere Parästhesien in den Extremitäten; Auslöser: z.B. Taxane, Vincaalkaloide, Oxaliplatin, Cisplatin, Cabazitaxel, Bortezomib, Eribulin, Thalidomid).
  • Sinnesorgane (Symptome: Seh- und oder Hörstörungen; Auslöser: z.B. Cisplatin).
  • Autonomes Nervensystem (Symptome: gastrointestinale Motilitätsstörung: Auslöser z.B. Vincaalkaloide).

Die Toxizität auf das zentrale Nervensystem ist primär als Folge einer Anreicherung der zytotoxischen Ausgangsverbindung oder seiner Metaboliten in diesem Kompartiment zu verstehen. Dies wird insbesondere am Beispiel 5-Fluorouracil deutlich, das unter konventionellen Dosen in der Regel so schnell verstoffwechselt wird, dass keine Neurotoxizität zu beobachten ist, da die Anreicherung von 5-Fluorouracil in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vernachlässigbar gering ist. Kommt es allerdings im Rahmen einer pharmakogenetischen Defizienz des Schlüsselenzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu einer massiven Anreicherung von 5-Fluorouracil im Plasma und - über die Verteilung - auch in der CSF, so ist eine teilweise schwerwiegend verlaufende Neurotoxizität im Bereich des Zentralnervensystems selbst unter konventionellen Dosen die Folge.
Gleichzeitig lässt sich daraus ableiten, dass eine unerwartet hohe Toxizität im Bereich des Zentralnervensystems (Orientierungslosigkeit bis hin zu epileptischen Anfällen) innerhalb der ersten Woche nach Gabe von 5-Fluorouracil Hinweise darauf gibt, dass der Patient eine DPD-Mutation aufweist (Wahrscheinlichkeit für homozygote Träger: 0,1%) [Takimoto CH 1996]. Eine intrathekale Chemotherapie (Methotrexat, Cytarabin) kann insbesondere bei kombinierter Applikation oder gleichzeitiger systemischer Hochdosis-Chemotherapie zu neurotoxischen Komplikationen führen, die als Enzephalopathie, Myelopathie oder Cauda-Syndrom in Erscheinung treten [Kwong YL 2009].

Die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie durch Spindelgifte kann konzentrationsabhängig mit der wirkstoffinduzierten Beeinträchtigung des axoplasmatischen Transports in Verbindung gebracht werden.
Die periphere Neuropathie wird nach den NCIC-CTC in verschiedene Schweregrade eingeteilt: Grad 1 liegt vor, wenn der Patient Parästhesien oder den Verlust tiefer Sehnenreflexe aufweist, diese jedoch für den Patienten nicht bewusst als Beeinträchtigung der Körperfunktion spürbar sind - im Gegensatz zu Grad 2. Bei Grad 3 sind mit der sensorischen Neuropathie bereits Einschränkungen im täglichen Leben verbunden, die bei Grad 4 besonders schwerwiegend sind. Zu den wichtigsten Verbindungen, die eine periphere Neuropathie auslösen können zählen Vincaalkaloide, Taxane, Eribulin, Bortezomib sowie die Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin.

Bisherige neuroprotektive Strategien

In einer Übersichtsarbeit von Beijers et al. [Beijers AJ 2012] zum potentiellen Nutzen verschiedener Neuroprotektiva kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die Studienlage zum evidenz-basierten Einsatz verschiedener Verbindungen bis heute außerordentlich dürftig ist (Tab. 2.2.1). Hinzu kommt, dass Phase-III-Studien in den meisten Fällen die erfolgversprechenden Resultate von Phase-II-Studien nicht bestätigen konnten (z.B. Vitamin E oder Glutathion bei Cisplatin-assoziierter Neurotoxizität). Auch Acetyl-L-Carnitin, das immer wieder als Hoffnungsträger zur neuronalen Protektion gehandelt wurde, konnte die Erwartungen im Rahmen einer Phase-III-Studie nicht erfüllen [Hershman DL 2012]. Hingegen kann der Einsatz von Duloxetin bei manifester Neuropathie empfohlen werden [Hershman DL 2014].

Aktuelle Entwicklungen beschäftigen sich derzeit mit Fragestellungen zu möglichen prädiktiven Markern, mit der sich die zu erwartenden Schweregrade individuell besser vorhersagen lassen (z.B. von SCN9A-Mutationen und Oxaliplatin-induzierter Neuropathie) [Sereno M 2012] [Smith EM 2013]. Darüber hinaus werden die interventiven Strategien bei bereits manifester Neuropathie verbessert. So konnte gezeigt werden, dass mittels Duloxetin eine deutliche Schmerzreduktion bei ca. 60% aller Patienten mit peripherer Neuropathie erreicht werden konnte [Smith EM 2013]. Hingegen wird der Einsatz von trizyklischen Antidepressiva (z.B. Nortriptylin), Gabapentin oder topisch anwendbarem Baclofen (als Gel), Amitriptylin, Doxepin oder Ketamin nur eingeschränkt empfohlen, da Studienergebnisse mit größeren Patientenzahlen noch ausstehen [Hershman 2014].

Bortezomib und Thalidomid

Die Wirkstoffe Bortezomib und Thalidomid zählen zu den Standardtherapeutika in der Behandlung des Multiplen Myeloms, sind aber beide mit dem häufigen Auftreten von peripheren Neuropathien verbunden. Der Pathomechanismus ihrer potentiellen Neurotoxizität ist noch nicht im Detail aufgeklärt und sehr wahrscheinlich durch mehrere Faktoren beeinflussbar. Beim Bortezomib wird beispielsweise die vorübergehende Freisetzung von Calcium in der Zelle mit der Folge einer Caspase-induzierten Apoptose von Nervenzellen diskutiert.

Bisher gibt es keine ausreichende Evidenz, Wirkstoffe wie Vitamin B, Antioxidantien (z.B. Vitamin E), alpha-Liponsäure, Glutathion oder Acetyl-L-Carnitin als wirksame neuroprotektive Supportivtherapeutika einzusetzen, da hierzu bisher ausschließlich kleine Fallserien oder persönliche Erfahrungsberichte vorliegen [Beijevs AJ 2012]. Auch die lokale Anwendung Lidocain- oder Menthol-haltiger Cremes ist bisher nicht ausreichend standardisiert. Allerdings lässt sich durch die Veränderung der Applikationsart von i.v. auf s.c. eine deutlich bessere Verträglichkeit erreichen, da eine Phase-III-Studie mit Bortezomib s.c. von einer ungefähren Halbierung der Inzidenzen für Grad ≥2 und Grad ≥3 periphere Neuropathien berichtete, ohne dass Einschränkungen in der klinischen Wirksamkeit zu erkennen waren [Moreau P 2011].

Cisplatin

Beim Einsatz von Cisplatin kommt es zu verschiedenen Formen der Neurotoxizität. Typische Symptome sind Parästhesien und Brennen in den Extremitäten, die sich in einzelnen Fällen auch als Lhermitte-Zeichen bemerkbar machen können. Für die Ototoxizität sind v.a. Hörverluste im hochfrequenten Bereich (4-8 kHz) charakteristisch. Üblicherweise gilt eine kumulative Dosis von >300 mg/m2 KOF als Schwelle für das erste Auftreten einer peripheren Neuropathie oder einer Ototoxizität. Immer wieder wird beobachtet, dass sich die Symptome über die Zeit noch verstärken, obwohl die Cisplatintherapie bereits beendet wurde [Tuxen MK 1994] [Quasthoff S 2002]. Ursächlich ist ein fortwährender Zelluntergang der Hinterwurzelganglien mit den Folgen einer ausgedehnten Demyelinisierung und einer axonalen Degeneration [Peltier AC 2002].

Zu den Stoffen, die zur Vermeidung der Cisplatin-induzierten Neurotoxizität untersucht wurden, zählen die Thiolverbindung Glutathion, Acetyl-L-Carnitin und Antioxidanzien wie z.B. Vitamin E. Allerdings konnte keine der genannten Verbindungen in Phase-III-Studien zur Prävention überzeugen (Tabelle 2.2.1).

Tab. 2.2.1: Ergebnisse verschiedener Phase-III-Studien zum Einsatz von neuroprotektiven Wirkstoffen im Rahmen Platin-haltiger Chemotherapien (modifiziert nach [Beijers AJ 2012]

Wirkstoff

N

Kommentar

Amifostin

187

Grad 3-4 CIPN: Amifostin (3,7%), Placebo (7,2%), p=0,02, in CTX-behandelten Ovarialkarzinompatientinnen. Nachteilig ist das ungünstige Nebenwirkungsspektrum des Amifostin.

Glutathion

151

Cisplatin-assoziierte CIPN unter Glutathion (49%) und Placebo (39%) nicht signifikant unterschiedlich (p=0,22).

Calcium/Magnesium

732

Die Inzidenz an sensorischen Oxaliplatin-assoziierten Neuropathien (alle Schweregrade) war unter Ca/Mg geringer (85%) als in der unbehandelten Gruppe (92%), ohne dass es zu unterschied­lichen Ansprechraten gekommen war. Allerdings war die Studie retrospektiv.

Vitamin E

207

Kein signifikanter Unterschied gegenüber Placebo. Eine vorangegangene Phase-III-Studie zeigte zwar eine niedrigere Inzidenz in Verbindung mit Vitamin E bei Cisplatin-behandelten Patienten, allerdings waren in dieser Studie nur etwa 40% der Patienten auswertbar.

Acetyl-L-Carnitin

409

Die multizentrische Studie mit 3x1 g ALC konnte gegenüber Placebo keinen positiven Einfluss auf die CIPN-Inzidenz nach 3-6 Monaten erkennen, sodass von einer ALC-basierten Prophylaxe abgeraten wird.

CIPN: Cisplatin-induzierte periphere Neuropathie

Oxaliplatin

Das Zytostatikum Oxaliplatin zählt heute zu den Standardtherapeutika in der adjuvanten und palliativen Behandlung des kolorektalen Karzinoms. Dosislimitierend für den Einsatz dieses Platinderivats ist die sensorische Neuropathie, die in zwei verschiedenen Formen auftritt: einer akuten kälteinduzierten Neuropathie, die sich innerhalb weniger Stunden oder Tage nach Oxaliplatingabe bemerkbar macht und sich ebenso rasch zurückbildet, und einer chronischen Neuropathie, die mit der kumulativen Dosis von Oxaliplatin korreliert.

Zu den typischen Symptomen der akuten sensorischen Neuropathie zählen Parästhesien und Dysästhesien in den Extremitäten und im Mundbereich, die in Verbindung mit Kälte (z.B. Griff nach einer Flasche im Kühlschrank) ausgelöst oder erheblich verstärkt werden. Weitere bekannte Symptome, die allerdings seltener auftreten, sind Laryngospasmen und Atembeschwerden.

Inzwischen kann davon ausgegangen werden, dass die Schwere einer akuten Oxaliplatin-assoziierten Neurotoxizität mit dem Auftreten und der Schweregrade einer chronischen Form in Zusammenhang steht [Argyriou A 2012].

Aus präklinischen Untersuchungen ist bekannt, dass Oxaliplatin einen akuten elektrophysiologischen Effekt auf Natriumkanäle haben kann. Art und Ausmaß dieses Effekts erinnern an experimentelle Untersuchungen mit Oxalat und hängen mit der kalziumchelatisierenden Eigenschaft dieser Verbindung in der Nervenzelle zusammen. Da durch eine Erhöhung der extrazellulären Kalziumkonzentration eine Hyperpolarisation von Nervenzellen u.a. durch das Schließen von Natriumkanälen erreicht werden kann, wurde bereits Ende der 1990er Jahre vorgeschlagen, Kalzium- und Magnesiumsalze im Rahmen einer Oxaliplatin-Infusion zu verabreichen. Die zusätzliche Gabe von Magnesium ist von Cisplatinapplikationen bekannt und gilt ebenfalls als sicher [Gamelin E 2002].

In einer retrospektiv angelegten Untersuchung zeigte die Arbeitsgruppe um Gamelin, dass eine prophylaktische Gabe von 1 g Kalziumglukonat und 1 g Magnesiumsulfat-heptahydrat kurz vor und kurz nach der Oxaliplatin-Infusion die Inzidenz der akuten sensorischen Neuropathie deutlich reduziert. In der unbehandelten Gruppe war bei 24% der Patienten, bei den mit Kalzium und Magnesium behandelten Patienten nur bei 5% eine Grad 3-Neurotoxizität zu beobachten. Eine ähnliche Beobachtung wurde auch hinsichtlich der Reduktion laryngopharyngealer Dysästhesien gemacht: Sie lag in der Kontrollgruppe bei 26% und in der behandelten Gruppe bei 1,6%. Zu berücksichtigen sind Kontraindikationen für eine Kalziumgabe, z.B. gleichzeitige Therapie mit Digitalisglykosiden [Gamelin L 2004].

Allerdings ergaben sich im Verlauf weiterer Untersuchungen immer wieder kontroverse Ergebnisse, sodass zwischenzeitlich von Ca/Mg-Anwendung abgeraten wurde, während andere den Einsatz zur Neuroprotektion unterstützten [Han CH 2013] [Picolo J 2014]. Da es allerdings Loprinzi et al. [Loprinzi CL 2014] in einer randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studie nicht gelang, einen statistisch signifikanten Vorteil bezüglich der Vermeidung akuter Neuropathien durch Ca/Mg-Infusionen bei Oxaliplatin-behandelten Patienten zu beobachten, kann unter den Vorzeichen der evidenzbasierten Medizin diese Strategie bis auf weiteres nicht allgemein empfohlen werden. Zusätzlich zur akuten sensorischen Neuropathie muss auch die Entstehung einer chronischen Form beachtet werden. Übersteigen die i.v. kumulativ verabreichten Mengen an Oxaliplatin Werte von 600-800 mg/m2 KOF, so ist damit zu rechnen, dass etwa 10-15% der behandelten Patienten Dysästhesien und Parästhesien entwickeln, die nicht durch Kälteeinwirkung verstärkt werden. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie senkte die i.v. Verabreichung der Ca/Mg-Kombination die Inzidenz der Oxaliplatin-induzierten chronischen kumulativen sensiblen Neurotoxizität Grad ≥2 und der akuten Muskelspasmen, hatte jedoch keinen Effekt auf die akute, durch Kälte provozierte sensible Neurotoxizität. Die Studie wurde allerdings nach Rekrutierung von 104 der geplanten 300 Patienten vorzeitig beendet [Grothey A 2011]. Die chronische Neurotoxizität geht mit einem zunehmenden Verlust der Reflexerregbarkeit bzw. mit der Ausbildung einer sensorischen Ataxie einher. Bei kumulativen Dosen von >1000 mg/m2 KOF ist auch über das vereinzelte Auftreten von Lhermitte-Zeichen berichtet worden. Zwischenzeitlich wurde von den vorteilhaften Effekten einer chronomodulierten Gabe des Oxaliplatins berichtet, jedoch ist diese Anwendung mit einem nicht zu vernachlässigenden, höheren organisatorischen Aufwand verbunden, ohne dass sich bisher gleichzeitig auch Anzeichen für eine Steigerung der durchschnittlichen Überlebenszeit ableiten ließen [Levi F 1997]. Fallserien zufolge kann bei erheblichen symptomatischen Einschränkungen der Einsatz des Co-Analgetikums Pregabalin, des NaSRI Venlafaxin oder des SSRI Duloxetin hilfreich sein. In diesem Zusammenhang konnte kürzlich in einer Phase-III-Studie gezeigt werden, dass mit Duloxetin 60 mg/Tag (Crossover-Design) eine signifikante Senkung der Schmerzintensität bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie erreicht werden konnte [Smith EM 2013].

Taxane und Vincaalkaloide

In Verbindung mit Paclitaxel kommt es zu teilweise sehr ausgeprägten peripheren Neuropathien mit Parästhesien im Bereich der Finger und Hände. Die Patienten berichten über nadelstichähnliche Symptome sowie Brennen und Kribbeln an den Händen und Füßen. Teilweise kommt es zu leichten motorischen Einschränkungen, sodass das Halten von Gegenständen schwieriger werden kann, oder die Reflexerregbarkeit eingeschränkt wird. Nicht selten ist die sensorische Neuropathie mit Myalgien vergesellschaftet [Rowinski EK 1993]. Der Hintergrund der Taxan-induzierten Neuropathie ist weiterhin nicht genau geklärt. Beobachtet werden Schäden im Bereich des Axons, der Hinterwurzelganglien und der Schwann-Zellen. Möglicherweise besteht eine Verbindung zwischen der Taxangabe und einer Waller-Degeneration. Bei genetisch veränderten Mäusen, die einer veränderten Waller-Degeneration unterliegen, konnte keine Paclitaxel-induzierte Neuropathie beobachtet werden, selbst bei hohen Dosen [Wang MS 2002].

Das Risiko peripherer Neuropathien steigt mit der kumulativen Gesamtdosis; die kritische Grenze dürfte bei etwa 1500 mg Paclitaxel/m2 KOF liegen. Möglicherweise ist das Auftreten in Verbindung mit wöchentlichen Paclitaxelapplikationen etwas häufiger [Mielke S 2003].

Bisher gibt es keine Standardtherapie zur supportiven Behandlung dieser Neuropathie. Durand und Goldwasser [2002] berichteten über den vorteilhaften Einsatz von Venlafaxin, einem Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (NaSRI). Im Gegensatz zu den trizyklischen Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) führt Venlafaxin zu keinen anticholinergen Nebenwirkungen. Die Hauptnebenwirkung des NaSRI besteht in einer Nausea. Bei einer 69-jährigen Patientin, bei der sich die neurotoxischen Symptome von Zyklus zu Zyklus verschlechterten, führte die Einnahme von 37,5 mg Venlafaxin/Tag zu einer sehr raschen Beseitigung der Symptome und zu einer Wiederherstellung der motorischen Leistungsfähigkeit. Wurde die orale Gabe von Venlafaxin unterbrochen, traten die neurosensorischen Probleme rasch wieder auf [Durand J-P 2002].

Andere Wirkstoffe, die immer wieder zur Reduktion der Zytostatika-induzierten Neuropathie eingesetzt werden, sind Gabapentin und Pregabalin, da sie gut verträglich sind. Allerdings liegen zu ihrem Einsatz bisher keine größeren Studien vor [Foladore S 2003].

Methotrexat

Der Folsäureantagonist Methotrexat (MTX) wird mit verschiedenen Formen der Neurotoxizität in Verbindung gebracht. Eine akut auftretende Form führt innerhalb von 24 Stunden nach MTX-Applikation zu ZNS-Symptomen und äußert sich in Übelkeit, Orientierungsstörungen, Kopfschmerzen und leichten Krämpfen. Eine subakute Neurotoxizität tritt etwa 7-9 Tage nach MTX-Gabe auf und manifestiert sich in Form von Krämpfen, affektiven Störungen, vorübergehenden fokalen neurologischen Ausfällen (z.B. Paresen) und Sehstörungen. Eine wesentlich später auftretende, chronische Form geht oft mit Beeinträchtigungen höherer kognitiver Funktionen einher [Tuxen MK 1994]. Das diesbezügliche Risiko wird durch eine vorausgegangene oder gleichzeitige Strahlentherapie des Gehirns erhöht [Giglio P 2010]. Bildmorphologisch reicht das Spektrum von asymptomatischen cerebralen Marklagerveränderungen bis zu einer schweren Leukenzephalopathie [Sioka C 2009].

Da MTX relativ rasch nach Applikation zu einem Anstieg der Homozysteinspiegel im Plasma und sukzessiv im Liquor führt, könnte Homozystein eine indirekte Rolle in der subakuten MTX-vermittelten Neurotoxiziät zukommen. Homozystein kann zum einen konzentrationsabhängig toxisch auf das Gefäßendothel wirken und zum anderen zu exzitatorischen Neurotransmittern verstoffwechselt werden, die ihrerseits als Agonisten am NMDA-Rezeptor wirken [Quinn CT 1997] [Drachtman RA 2002]. Inwieweit mit dem nicht kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten Dextromethorphan in Dosen, wie sie auch im Rahmen der antitussiven Therapie üblich sind (z.B. 1-2 mg/kg KG p.o.), innerhalb von 3 Stunden eine Aufhebung der MTX-assoziierten neurotoxischen Symptome (z.B. Hemiplegie, Dysarthrie) erreicht werden kann, bedarf noch weitergehender Untersuchungen [Werling LL 2007].

Cytarabin

Hochdosis-Cytarabin (Cytosinarabinosid, Ara-C) kann ein akutes zerebrales Syndrom hervorrufen, weniger häufig diffuse cerebrale Funktionsstörungen oder eine craniale Neuropathie [Sioka C 2009]. Selten tritt unter Cytarabin ein posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) auf, gekennzeichnet klinisch durch Krampfanfälle, Sehstörungen, Kopfschmerzen und Bewusstseinsstörungen, magnetresonanztomografisch durch bilaterale, vorwiegend parietookzipitale subcorticale Läsionen [Roth P 2014]. Auch eine Cisplatin-Neurotoxizität kann sich als PRES manifestieren. Für Asparaginase sind sowohl das PRES als auch cerebrovaskuläre Ereignisse als mögliche Komplikationen von Seiten des Zentralnervensystems beschrieben.

Ifosfamid

Die Inzidenz der Ifosfamid-induzierten Neurotoxizität wird mit 10% und mehr angegeben, das Auftreten erster Symptome schwankt zeitlich sehr stark zwischen 12 und 146 Stunden nach Ifosfamidgabe. In den meisten Fällen verschwinden die Symptome nach etwa 48-72 Stunden wieder. Jedoch sind auch Fälle bekannt, bei denen eine Progression der Neurotoxizität bis hin zum Koma mit letalem Ausgang beobachtet wurden. Die Patienten wirken im Rahmen der Ifosfamid-induzierten Neurotoxizität verwirrt und desorientiert, sie können Schlaflosigkeit Halluzinationen, Bewusstseins- und Persönlichkeitsstörungen entwickeln, über Sehstörungen und extrapyramidale Symptome klagen und vorübergehend harninkontinent werden [Tuxen MK 1994].

Ifosfamid ist ein Prodrug, das Zytochrom-P450-abhängig in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Im Rahmen dieser Biotransformationsschritte entstehen sehr wahrscheinlich auch andere Metabolite, wie z.B. Chloracetaldehyd, von denen organtoxische Nebeneffekte ausgehen. Diskutiert wird aber auch die Rolle des Chlorethylamin, da dieser Metabolit mit Zystein eine Reaktion eingehen kann, die zur Bildung von Thialysinen führt, die ihrerseits die Bildung von Thialysinketiminen zur Folge hat, von denen bekannt ist, dass sie elektronenbindende Flavoproteine in der mitochondrialen Atmungskette hemmen. Folge dieser Effekte ist unter anderem eine Beeinträchtigung der Glukoneogenese [Nicolao P 2003]. Darüber hinaus werden verschiedene Risikofaktoren diskutiert, die die Entstehung einer Ifosfamid-induzieren Nierenfunktionsstörung begünstigen, wie z.B. die Gabe hoher Dosen in Verbindung mit einer Kurzinfusion, eine bereits bestehende Einschränkung der Nierenfunktion, eine gleichzeitige oder vorangegangene Gabe von Cisplatin, Bestrahlungen im Kopfbereich, ein niedriger Serumalbuminspiegel, eine Leberinsuffizienz und ein hohes Alter des Patienten [Skinner R 1999].

Da Methylenblau innerhalb der Atmungskette die Funktion der Flavoproteine vorübergehend übernehmen kann, wurde der Wirkstoff als supportive Maßnahme zur Prophylaxe und Therapie vorgeschlagen. Die Dosierungen liegen bei 3 (bis 6) mal 50 mg/Tag i.v. oder p.o. zur Intervention bei manifester Neuropathie und bei 3 (bis 4) mal 50 mg/Tag p.o. unter prophylaktischen Gesichtspunkten, wobei die Gabe einen Tag vor der Ifosfamid-Infusion begonnen und über die Gabe des Oxazaphosphorins hinweg weitergeführt wird. Allerdings kann trotz dieser Maßnahme die Zeit bis zum endgültigen Abklingen der Symptome außerordentlich lang sein, sodass der Stellenwert von Methylenblau weiterhin unklar bleibt [Pelgrims J 2000].

Ein anderer Ansatz hängt mit der Beobachtung zusammen, dass die Ifosfamid-induzierten neurotoxischen Symptome in gewisser Weise denen einer Wernicke-Enzephalopathie (z.B. Somnolenz, Augenmuskelparesen, Ataxie) ähneln. Da bei letzterem Syndrom die Anwendung von Vitamin B1 zu den Mitteln der Wahl zählt, wurde Vitamin B1 (Aneurin) in einer Dosis von 100 mg i.v. alle 4 Stunden bei zentralnervöser Ifosfamidtoxizität eingesetzt bis die Symptome abgeklungen waren. Im Mittel erholten sich alle Patienten nach etwa 10-30 Stunden (Besserung von z.B. Bewusstseinstrübungen, Halluzinationen, Ängsten) [Imtiaz S 2010]. Möglicherweise ist Vitamin B1 auch zur Prophylaxe (100 mg alle 6 Stunden oder 300 mg alle 12 Stunden p.o.) geeignet, jedoch sind auch in diesem Fall die entsprechenden Erfahrungen sehr begrenzt und auf Fallserien beschränkt [Busea JM 2003]. Da auch das atypische Neuroleptikum Olanzapin in dem beschriebenen Symptomenkomplex hilfreich sein kann und gleichzeitig bemerkenswerte antiemetische Effekte aufweist, ist es nicht abwegig, im Falle einer aufgetretenen Neurotoxizität den Wirkstoff (z.B. 10 mg p.o./Tag) nicht nur interventionell, sondern auch prophylaktisch in den Folgezyklen zu berücksichtigen.

In besonders schweren Fällen einer Ifosfamid-assoziierten Enzephalopathie konnte durch eine zeitnahe Hämodialyse nicht nur eine rasche Senkung der Plasmaspiegel, sondern auch eine Beseitigung der neurotoxischen Symptome erreicht werden, sodass im Falle einer kritischen Verschlechterung der Nieren- und ZNS-Funktion diese Intervention verfolgt werden sollte [Nishimura H 2014].

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Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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