Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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2.3 Begleitmaßnahmen bei definierter medikamentöser Therapie: Kardiotoxizität

Autor/en: H.-P. Lipp, C. Bokemeyer, S. Koeppen
Letzte Änderung: 17.12.2014

Einleitung

Inzwischen sind von verschiedenen Zytostatika und zielgerichtet wirksamen Tumortherapeutika vielfältige Formen kardialer Nebenwirkungen bekannt (Tabelle 2.3.1), die im Falle größerer Schweregrade die Lebensqualität und Prognose der Patienten ungünstig beeinflussen. Kommt es zu symptomatischen Einschränkungen (z.B. Herzinsuffizienz), wird eine Leitlinien-adaptierte Therapie (z.B. Angiotensin-II-Antagonisten) unausweichlich.

Tab: 2.3.1: Übersicht zu potentiell kardiotoxischen Tumortherapeutika und damit verbundenen klinischen Symptomen (modifiziert nach [Menna P 2008] [Brana I 2010] [Leschke M 2011]

Klinische Symptome

Wirkstoff (Klasse)

Anmerkungen

Herzinsuffizienz (kongestive Kardiomyopathie)

Konventionelle Anthrazykline (z.B. Doxorubicin)

Abhängig von der verabreichten, kumulativen Gesamtdosis; prädisponierende Risikofaktoren: Alter, Vorbestrahlung im Mediastinum, potentiell kardiotoxische Komedikation

Trastuzumab

Erhöhtes Risiko in Verbindung mit konventionellen Anthrazyklinen (z.B. Doxorubicin) oder Paclitaxel

Sunitinib

 

Ischämische Syndrome, pektanginöse Beschwerden

Fluoropyrimidine
(5-FU, Capecitabin, UFT)

Akutes Koronarsyndrom, Prädisposition: KHK in der Anamnese

Cisplatin, Carboplatin

ACS in Verbindung mit Vasospasmen

Seröse Ergüsse, Perikarditis

Dasatinib

Teilweise behandlungsbedürftig; seltener unter Imatinib, Nilotinib

 

Cytarabin

Dosisabhängig Gefahr des Perikardergusses

Taxane, All-trans-retinsäure

 

Arterielle Hypertonie

Bevacizumab, orale Anti-VEGFR-TKI (z.B. Axitinib, Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib)

Teilweise behandlungsbedürftig (z.B. mit Nebivolol, Candesartan, ACE-Hemmern), Zielwerte ≤140/90 mm Hg

QT-Intervall-Verlängerung

Nilotinib, Lapatinib, Sorafenib, Sunitinib

Dasatinib, Arsentrioxid, Romidepsin

Risikoerhöhung in Verbindung mit supratherapeutischen Wirkstoffkonzentrationen, genetischer Prädisposition und proarrythmogener Komedikation. Bei QT-Zeit >500 msec muss das Tumortherapeutikum abgesetzt werden; Kalium im Normbereich halten.

ACS (akutes Koronarsyndrom)

Konventionelle Anthrazykline

Kardiotoxische Symptome in Verbindung mit einer Chemotherapie treten am häufigsten in Verbindung mit konventionellen Anthrazyklinen auf. Neben einer akuten Kardiotoxizität ist vor allem die Entstehung einer kongestiven Kardiomyopathie zu beachten, die in Abhängigkeit von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis an klinischer Bedeutung zunimmt. Einige retrospektive Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass bei einer Überschreitung einer kumulativen Gesamtdosis von Doxorubicin von >500 mg/m2 KOF i.v. beziehungsweise einer kumulativen Gesamtdosis von Epirubicin von 900 mg/m2 KOF die Inzidenz erheblich zunimmt (s. Tab. 2.3.2). Dabei ist die interindividuelle Schwankungsbreite für das Auftreten der Kardiotoxizität teilweise beträchtlich. So können Patienten nach einer kumulativen Gesamtdosis von 1000 mg Doxorubicin/m2 KOF i.v. noch symptomfrei sein, während andere bereits bei kumulativen Gesamtdosen von 200-250 mg/m2 KOF i.v. subklinische Einschränkungen der LVEF (linksventrikuläre Auswurffraktion des Herzens) aufweisen. Surrogatmarker, wie z.B. Troponin T, sind in diesem Zusammenhang hilfreich, um frühzeitiger zu erkennen, welche Patienten möglicherweise auch unter deutlich geringeren kumulativen Gesamtdosen bereits Anzeichen einer beginnenden Herzinsuffizienz aufweisen und einer bestmöglichen Kardioprotketion bedürfen, wenn es keine tehrapeutische Alternernativen zu den konventionellen Anthrazyklinen gibt [Lipshulze SE 1997]. Möglicherweise kann in solchen Fällen auch eine Gabe eines ACE-Hemmers (z.B. Enalapril) oder Angiotensin-II-Antagonisten (z.B. Telmisartan) nach erfolgter Chemotherapie das Risiko einer LVEF-Reduktion erfolgreich senken [Cardinale D 2006]. Möglicherwiese könnte zukünftig aber auch einer begleitenden Gabe von Lipidsenkenden Statinen eine größere Bedeutung als kardioprotektiv wirksame Supportivtherapie zukommen. Statine konnten die DNS-schädigende Wirkung der konventionellen Anthrazykline erfolgreich in präklinischen Experimenten eindämmen, ohne die antineoplastische Gesamtwirkung zu beeinträchtigen [Huelsenbeck SC 2012].

Tab. 2.3.2: Anthrazyklin-induzierte kongestive Kardiomyopathie - kumulative Grenzdosen im Vergleich

Anthrazyklin (-derivat)

Kumulative Grenz-
dosis (mg/m2 KOF)

Dosierungsbereich (Beispiel)

Daunorubicin

550 (-800)

45-60 mg/m2 KOF/Tag,
Tage 1-3

Doxorubicin

450 (-550)

(altersabhängig)

60-75 mg/m2 KOF,
alle 3 Wochen

Epirubicin

900 (-1000)

60-120 mg/m2 KOF,
alle 3 Wochen

Idarubicin i.v.

120 (-225)

12 mg/m2 KOF,
Tage 1-3

Idarubicin p.o.

600 (-720)

15-30 mg/m2 KOF,
Tage 1-3

Liposomales Daunorubicin

>1000

40 mg/m2 KOF,
alle 2 Wochen

Liposomales Doxorubicin

>1000

60-75 mg/m2 KOF,
alle 3 Wochen

Liposomales pegyliertes Doxorubicin

>1000

40-50 mg/m2 KOF.
alle 4 Wochen

Mitoxantron

>140

12 mg/m2 KOF,
Tag 1

Amsacrin

580

90 mg/m² KOF/Tag (Tag 1-5)

Obwohl verschiedene Mechanismen für die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität diskutiert werden, wird doch der Entstehung reaktiver Hydroxylradikale und -anionen in kardialem Gewebe eine große Bedeutung beigemessen [Mordente A 2009]. Über einen Redoxzyklus werden durch die Anthrazykline Superoxidradikale freigesetzt, die im Herz nicht ausreichend durch die Superoxiddismutase entgiftet werden können. Diese Superoxidradikale können nun in Verbindung mit Eisen-(III)-Ionen und Wasserstoffperoxid zu den äußerst toxischen Hydroxylradikalen und -anionen weiter verstoffwechselt werden (Haber-Weiss-Reaktion; s. Abb. 2.3.1).

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Abb. 2.3.1: Superoxidradikale, wie sie beispielsweise im Redoxzyklus der Anthrazykline entstehen, können in Verbindung mit Fe3+-Ionen zu äußerst toxischen Hydroxylradikalen und -anionen weiter verstoffwechselt werden (Haber-Weiss-Reaktion).

Die individuelle Empfindlichkeit der Patienten gegenüber konventionellen Anthrazyklinen hängt unter anderem mit der jeweiligen Expression der Carbonylreduktase (z.B. CBR3) zusammen. Dieses Enzym katalysiert die Reduktion zu den korrespondierenden Metaboliten Doxorubicinol oder Epirubicinol die polarer sind als die Muttersubstanzen und sich besser im kardialen Gewebe anreichern, während die Muttersubstanzen, schneller wieder aus den Kardiomyozyten in das Plasma zurückdiffundieren. Diese sekundären Alkohole unterstützen nicht nur die bereits beschriebene Haber-Weiss-Reaktion, sondern sind auch potente Dysregulatoren der Calcium- und Eisenhomöostase innerhalb der Kardiomyozyten.

Die Hypothese zur pathobiochemischen Bedeutung dieser sekundären Alkohole im Rahmen der Anthrazyklin-assoziierten kongestiven Kardiomyopathie wird nicht zuletzt dadurch unterstützt, dass Polymorphismen (z.B. CBR3 V244 GenotypG), die zu einer verstärkten Doxorubicinol-Bildung führen (z.B. um den Faktor 2,6), bereits bei deutlich niedrigeren kumulativen Doxorubicindosen von 100-150 mg/m² i.v. mit ersten klinisch relevanten kardiotoxischen Effekten (z.B. Herzinsuffizienz) in Verbindung gebracht werden können [Blanco JG 2011].

Dexrazoxan

Vor dem Hintergrund, dass Eisen-III-Ionen die Voraussetzung dafür schaffen, dass Sauerstoff in Verbindung mit dem Redoxzyklus der Anthrazykline in reaktive Hydroxylradikale und -anionen umgewandelt wird (vergleiche. Abb. 2.3.3), wurde das EDTA-ähnliche Dexrazoxan (ICRF-187) entwickelt. Es bildet nach Biotransformation einen stabilen Komplex mit Eisen-(III)-Ionen und unterbricht damit den Radikalbildungsmechanismus. Im Gegensatz zu Desferoxamin, Deferiprone oder EDTA ist seine Affinität gegenüber anderen Metallionen wesentlich geringer.

Dexrazoxan ist unter dem Handelsnamen Cardioxane® in verschiedenen europäischen Ländern zugelassen. Das Dosierungsverhältnis zwischen Doxorubicin oder Epirubicin und Dexrazoxan pro Zyklus liegt bei 1:10.

Seine Anwendung als supportives Agens zur Reduktion der Anthrazyklin-assoziierten Kardiotoxizität ist seit 2011 auf erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs limitiert. Hintergrund dieser Anwendungsbeschränkung waren Studienergebnisse, die eine Verdreifachung der Inzidenz von Neoplasien (z.B. AML und MDS) bei Kindern unter der Anwendung von Dexrazoxan nicht ausschließen konnten. Darüber hinaus war es zu schwerwiegenden Myelosuppressionen und Infektionen gekommen.

In Anlehnung an die Fachinformation des in den USA handelsüblichen Zinecard® wurde deshalb inzwischen auch der Einsatz auf vorbehandelte Patienten (das heißt 300 mg/m² Doxorubicin oder 540 mg/m² Epirubicin) beschränkt, sodass ein Einsatz weder in der adjuvanten Therapie mit kurativer Zielsetzung noch bei Kindern und Jugendlichen bis auf weiteres indiziert ist [Swain SM 2004].

5-Fluorouracil(derivate)

Der Antimetabolit 5-Fluorouracil wird mit dem Auftreten kardiotoxischer Symptome zwar nicht sehr häufig in Verbindung gebracht, jedoch schwanken die Angaben in der Literatur zur Inzidenz zwischen 2% und 9%. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um Veränderungen im EKG, atriale Arrythmien und pektanginöse Beschwerden. Auch die Prodrugs Capecitabin und Tegafur können zu kardiotoxischen Begleiteffekten führen.

Der Pathomechanismus dieser Nebenwirkung ist bis heute nicht genau aufgeklärt. Zur Diskussion stehen Autoimmunreaktionen, Wirkstoff-induzierte Vasokonstriktionen, Viskositätsveränderungen des Blutes und Stress-induzierte Takotsubo-Kardiomyopathien [Grunwald MR 2011]. Eher unwahrscheinlich ist ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration des Antimetaboliten im Blut und dem Auftreten kardiotoxischer Symptome. Bei Patienten, die 5-Fluorouracil aufgrund einer pharmakogenetischen Defizienz nicht metabolisieren können, wurden zwar schwerwiegendere Formen einer Neurotoxizität, Myelosuppression und Mukositis, nicht aber häufiger pektanginöse Beschwerden oder EKG-Veränderungen beschrieben [Takimoto CH 1996].

Durch eine interventive orale Gabe von Nitroglycerin konnte bei Patienten mit pektanginösen Beschwerden die Symptomatik rasch beseitigt werden. Zwar wurde in den darauffolgenden Zyklen mit transdermalem Nitroglycerin oder empirischen Dosisreduktionen teilweise das Wiederauftreten in Art und Schwere verhindert, allerdings empfiehlt es sich, auf therapeutische Alternativen auszuweichen [Cianci G 2003].

Trastuzumab

Im Rahmen einer Monotherapie mit Trastuzumab ist sehr häufig mit kardialen Nebenwirkungen (z.B. Einschränkung der LVEF) zu rechnen. Teilweise kam es zu einer symptomatischen, wahrscheinlich aber reversiblen Herzinsuffizienz vom Ausmaß NYHA III-IV (Inzidenz ca. 2-9%) [Cerosimo RJ 2003]. Da dem HER2-Rezeptor wahrscheinlich auch eine wichtige Bedeutung im Lebenszyklus der Myozyten zukommt, kann deren Funktion durch Trastuzumab beeinträchtigt werden.

Um das kardiotoxische Risiko in Verbindung mit Trastuzumab möglichst gering zu halten, wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von Trastuzumab mit anderen potenziell kardiotoxischen Verbindungen - insbesondere dem konventionellen Anthrazyklin Doxorubicin - zu vermeiden. Als weitere Risikofaktoren wurden ein höheres Alter der Patientinnen, koronare Herzerkrankungen in der Anamnese und Diabetes mellitus identifiziert [Serrano C 2012]. Inwieweit Parameter wie Troponin, BNP (Brain natriuretic peptide) oder Interleukin-6 frühzeitige Marker für eine beginnende Kardiotoxizität sind, bedarf noch weiterer Untersuchungen [Perez EA 2004]. Wahrscheinlich ist das Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, unter Lapatinib geringer und unter Pertuzumab deutlich niedriger im Vergleich zu Trastuzumab, jedoch stehen genauere Angaben zur Inzidenz noch aus.


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
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2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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