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11 Hyperkalzämie, Osteolysen, Bisphosphonate: Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Autor/en: P. Schmid, K. Possinger
Letzte Änderung: 25.01.2006

Definition

Die Hyperkalzämie ist eine der häufigsten tumorinduzierten Stoffwechselkomplikationen. Sie kann Folge einer ausgedehnten Knochenmetastasierung oder einer paraneoplastischen Produktion Knochenstoffwechsel aktivierender Mediatoren sein.

Häufigkeit

Während noch vor wenigen Jahren bei bis zu einem Drittel aller Tumorpatienten mindestens eine hyperkalzämische Episode im Verlauf der Erkrankung auftrat, ist die Inzidenz in den letzten Jahren deutlich gesunken. Dies ist v.a. auf den konsequenten Einsatz von Bisphosphonaten zur Behandlung tumorinduzierter Knochenveränderungen zurückzuführen.

Eine tumorinduzierte Hyperkalzämie kann grundsätzlich bei allen Tumorerkrankungen auftreten, wird jedoch gehäuft bei Mamma-, Bronchial- und Nierenzellkarzinomen sowie bei multiplen Myelomen und Lymphomen beobachtet.

Pathogenese der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Die Mechanismen, die der tumorinduzierten Hyperkalzämie zugrunde liegen, sind komplex. Durch parakrine oder humorale Sekretion Osteoklasten stimulierender Faktoren kommt es zu einer vermehrten Kalziumfreisetzung aus dem Knochen und zu einer verminderten renalen Kalziumausscheidung. Häufig werden diese Mechanismen durch eine zusätzliche Hemmung der Osteoblastenaktivität verstärkt.

Schlüsselrolle von PTH-rP: Eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der tumorinduzierten Hyperkalzämie scheint dem parathormonverwandten (related) Peptid PTH-rP zuzukommen, das an Parathormonrezeptoren von Osteoblasten und Nierentubuluszellen binden kann. Durch Ausschüttung von Zytokinen, wie z.B. TGF-alpha (transformierender Wachstumsfaktor alpha), stimulieren die PTH-rP-aktivierten Osteoblasten die Osteoklasten, die selbst keine Parathormonrezeptoren besitzen, und induzieren so Knochenresorption und Kalziummobilisierung. Durch die Bindung von PTH-rP an die Parathormonrezeptoren der Nierentubuluszellen kommt es zu einer Steigerung der tubulären Kalziumrückresorption und zu einer Vermehrung der Phosphatausscheidung.

Symptomatik

Die Symptomatik der tumorinduzierten Hyperkalzämie ist abhängig vom Serumkalziumgehalt. Bei einer leichten Hyperkalzämie, die oft als Zufallsbefund bei Routinelaborkontrollen diagnostiziert wird, sind die meisten Patienten beschwerdefrei. Erste klinische Zeichen einer Hyperkalzämie sind häufig Müdigkeit sowie Polyurie und Polydipsie als Folge der verminderten renalen Konzentrationsfähigkeit. Bei nicht ausreichendem Volumenersatz kann der vermehrte Flüssigkeitsverlust zu einer Exsikkose des Patienten führen. Bei weiterem Kalziumspiegelanstieg kann es v.a. zu gastrointestinalen, renalen, neurologischen und kardialen Beschwerden kommen (s. Tab. 11.1). Eine schwere Hyperkalzämie kann zu einem lebensbedrohlichem Zustand führen, der unverzüglich behandelt werden muss.

Tab. 11.1: Leitsymptome der Hyperkalzämie

Gastrointestinale Symptomatik

Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, abdominelle Schmerzen durch peptische Ulzera, Pankreatitis

Renale Symptomatik

Polyurie, Polydipsie, Nykturie, Exsikkose

Kardiale Symptomatik

Arrhythmien, QT-Zeit-Verkürzung im EKG, Digitalisüberempfindlichkeit

Neuromuskuläre Symptomatik

Müdigkeit, Adynamie, Muskelschwäche, Hyporeflexie, Verwirrtheit, Verhaltensstörungen, Depressionen, Bewusstseinstrübung, Koma

Diagnostik

Die tumorinduzierte Hyperkalzämie wird über die Bestimmung des Serumkalziumspiegels diagnostiziert. Entscheidend für die Symptomatik ist dabei das ionisierte, nicht proteingebundene Kalzium. Da jedoch der größte Teil des Serumkalziums proteingebunden vorliegt, muss bei der Beurteilung des Schweregrads der Hyperkalzämie auch der Serumalbuminspiegel berücksichtigt werden. Bei einer Hypalbuminämie, die gerade bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nicht selten besteht, kann z.B. der Anteil des ionisierten Kalziums unterschätzt werden.

Im Idealfall sollte deshalb der Anteil des ionisierten Kalziums bestimmt werden. Ist dies nicht möglich, so kann mit Hilfe von Nomogrammen der sog. korrigierte Kalziumspiegel, der den Protein- bzw. Albumingehalt berücksichtigt, bestimmt werden.

Berechnung des albuminspiegelkorrigierten Serumkalziumspiegels:

  • Serumkalziumspiegel (mmol/l) - [0,2 x Albuminspiegel (g/l)] + 0,8 oder
  • Serumkalziumspiegel (mg/dl) + 0,8 x [4 - Albuminspiegel (g/dl)]

Zur Umrechnung des albuminspiegelkorrigierten Serumkalziumwertes von mmol/l in mg/dl ist der mmol/l-Wert mit dem Faktor 4 zu multiplizieren.

Therapie

Die Prinzipien der Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie sind die Hemmung der Knochenresorption bzw. Kalziummobilisierung, die Steigerung der Urinkalziumausscheidung und die Reduktion der enteralen Kalziumresorption. Dabei kommen folgende Methoden zum Einsatz:

  • Rehydratation
  • forcierte Diurese mit isotoner Kochsalzlösung und Schleifendiuretika
  • Bisphosphonate
  • Kalzitonin
  • Kortikosteroide
  • Mithramycin und Phosphatinfusion (nur in Ausnahmefällen)

Die wichtigste primäre Behandlungsmaßnahme ist die Rehydratation der exsikkierten Patienten. Zudem wird durch Forcieren der Diurese und Hemmung der tubulären Rückresorption versucht, die Urinkalziumausscheidung zu steigern. Die medikamentöse Behandlungsform der ersten Wahl stellen derzeit die Bisphosphonate dar, die rasch und effektiv die Kalziummobilisierung aus dem Knochen hemmen. Sie werden im Folgenden eingehend beschrieben. Andere Substanzen, wie z.B. Kalzitonin, kommen aufgrund der hohen Wirksamkeit der Bisphosphonate nur noch selten zum Einsatz.

Die angeführten kurzfristigen Therapiemaßnahmen führen zwar i.d.R. zu einer Senkung der erhöhten Kalziumspiegel, allerdings werden die zugrunde liegenden Mechanismen, wie z.B. die PTH-rP-Spiegel, nicht relevant beeinflusst. Aus diesem Grund ist zur längerfristigen Beherrschung der Hyperkalzämie eine gezielte lokale oder systemische Tumortherapie erforderlich.

Bisphosphonate

Aufgrund ihrer besseren Wirksamkeit werden bevorzugt Aminobisphosphonate, wie z.B. Pamidronat, Ibandronat oder Zoledronat, eingesetzt. Sie führen bei etwa 70-90% der Patienten zu einer Normalisierung der Serumkalziumwerte [Gucalp R 1992] [Pecherstorfer M 1996] [Ralston SH 1997] [Major P 2001]. Zudem weisen sie einen im Vergleich zu den älteren Präparaten Etidronat oder Clodronat rascheren Wirkungseintritt und ein längeres Anhalten des Therapieeffekts auf [Gucalp R 1992] [Ralston SH 1989].

Mehrere Studien zeigen eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Einsatz von Aminobisphosphonaten. Aus diesem Grund ist eine Anpassung der Bisphosphonatdosierung an den Schweregrad der Hyperkalzämie sinnvoll (s. Tab. 11.2).

Tab. 11.2: Dosierungsrichtlinien zur Therapie der tumorinduzierten Hyperkalzämie in Abhängigkeit vom initialen Serumkalziumspiegel

Verabreichungsform

Dosierung in Abhängigkeit vom initialen Kalziumspiegel

 

Kalziumspiegel (mmol/l)

Dosis (mg)

Clodronat

300 mg/Tag über 5-7 Tage oder 1500 mg als einmalige Infusion über 2 Stunden

Pamidronat

15-90 mg in 500 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung; Infusionsgeschwindigkeit: 15 mg/Stunde

2,6-3,0

15-30

3,0-3,5

30-60

3,5-4,0

60-90

>4,0

90

Ibandronat

2-4 mg in 500 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung, Infusion über 2 Stunden

2,6-3,0

2

3,0-3,5

3

>3,5

4

Zoledronat

4 mg in 100 ml 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glukoselösung über 15 min

Die Wirkung setzt je nach verwendetem Bisphosphonat mit einer zeitlichen Verzögerung von 2-4 Tagen ein und führt innerhalb von 4-7 Tagen zu einer Normalisierung der Kalziumwerte. Die kalziumspiegelsenkende Wirkung hält für etwa 2-4 Wochen an und erreicht eine Effektivität zwischen 80% und 100%.

Problematisch kann eine Bisphosphonattherapie jedoch bei tumorinduzierter Hyperkalzämie und gleichzeitig bestehender Nierenfunktionsstörung sein. So ist es möglich, dass bei der raschen Infusion sehr hoher Bisphosphonatkonzentrationen kurzzeitig die Gefahr der Bildung von Kalzium-Bisphosphonat-Komplexen besteht. Als Präzipitate können diese dann zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Im Allgemeinen bedingt jedoch eine Bisphosphonattherapie bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine nachhaltige Verbesserung der Nierenfunktion; in einem ausreichenden Volumen und über eine ausreichende Zeit infundiert, kommt es selbst bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu einer weiteren Verschlechterung.

Literaturreferenzen:

  • Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, Sarma PR, Keller A, Riechman SP, Tauer K, Neidhart J, Mallette LE, Siegel R, Van de Pol CJ.
    Comparative study of pamidronate and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia.
    J Clin Oncol 1992;10:134-142. PM:1727915
    [Medline]


  • Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, Yunus F, Bell R, Body J, Quebe-Fehling E, Seaman J.
    Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials.
    J Clin Oncol 2001;19:558-567. PM:11208851
    [Medline]


  • Pecherstorfer M, Herrmann Z, Body JJ, Manegold C, Degardin M, Clemens MR, Thurlimann B, Tubiana-Hulin M, Steinhauer EU, van Eijkeren M, Huss HJ, Thiebaud D.
    Randomized phase II trial comparing different doses of the bisphosphonate ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy.
    J Clin Oncol 1996;14:268-276. PM:8558208
    [Medline]


  • Ralston SH, Gallacher SSSJ, Patel U, Dryburgh FJ, Fraser WD, Boyle IT.
    Comparison of three intravenous bisphosphonates in cancer-associated hypercalcemia. Lancet 1989;2:1180-1182. PM:2572902
    [Medline]


  • Ralston SH, Thiebaud D, Herrmann Z, Steinhauer EU, Thürlimann B, Walls J, Lichinitser MR, Rizzoll R, Hagberg H, Huss HJ, Tubiana-Hulin M, Body JJ.
    Dose-response study of ibandronate in treatment of cancer-associated hypercalcaemia.
    r J Cancer 1997;75:295-300. PM:9010041
    [Medline]


Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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