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17 Gonadotoxizität nach Chemotherapie: Präventive Strategien zur Vermeidung der Infertilität bei antineoplastischer Therapie
Spermakryokonservierung
Grundsätzlich sollte allen männlichen Patienten vor der Therapie kurativer Tumoren für eine spätere künstliche Insemination eine Spermakryokonservierung angeboten werden. Problematisch ist dabei allerdings, dass bereits vor der Therapie ein Teil der Patienten mit malignen Keimzelltumoren bzw. M. Hodgkin eine verminderte Spermienzahl und -qualität aufweisen. Prinzipiell gilt eine Spermienkonzentration von >20 Mio./ml mit einer progressiven Motilität von mindestens 40% als notwendig, um ein adäquates Präparat zu erhalten [Vigersky RA 1982] Für Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, sollten andere Methoden der künstlichen Befruchtung in Betracht gezogen werden.
Künstliche Inseminationstechniken bei Infertilität des Mannes
Für Patienten, bei denen eine künstliche Befruchtung mittels kryokonservierten Spermas versagt oder bei denen keine Kryokonservierung durchgeführt wurde, stehen die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) zur Verfügung. Für eine IVF sind mindestens 100.000 Spermien/ml Samenflüssigkeit notwendig, also signifikant weniger als für eine artifizielle Insemination. Allerdings scheinen auch mit dieser Technik die Erfolgsraten bei Patienten mit Keimzelltumoren deutlich niedriger zu sein als bei Patienten, die keine Chemotherapie erhalten haben [Hakim LS 1995].
Bei Patienten, bei denen nur eine sehr geringe Anzahl an Spermien zu gewinnen ist, kann mittels ICSI - der direkten Injektion eines Spermiums in das Zytoplasma der Eizelle - eine künstliche Befruchtung versucht werden [Damani MN 2002] Bei azoospermen Patienten können durch eine testikuläre Spermienextraktion (TESE) Spermien gewonnen werden [Tournaye H 1997]. So lässt sich durch IVF, ICSI und TESE auch bei fehlender Spermienmotilität und bei Oligo-/Azoospermie die Rate erfolgreicher Schwangerschaften auf bis zu 80% erhöhen.
Andere Optionen sind der Einsatz innovativer Techniken z.B. zur Spermiengewinnung. Bei Patienten mit retrograder Ejakulation nach retroperitonealer Lymphadenektomie wegen eines Keimzelltumors können aus dem postejakulatorischen Urin der Blase Spermien gewonnen und aufgereinigt werden. Eine Kombination mit Verfahren wie der ICSI erscheinen bei Gewinnung geringer Mengen an Spermien sinnvoll.
Künstliche Inseminationstechniken bei Infertilität der Frau
Die IVF stellt auch für Frauen, die sich einer Chemotherapie unterziehen müssen, eine Option dar. Falls bis zum Start der antineoplastischen Therapie ausreichend Zeit verbleibt, können unter hormoneller Stimulation Oozyten der Patientin gewonnen, eine IVF durchgeführt und die fertilisierten Zygoten für einen späteren intrauterinen Transfer eingefroren werden. Eine neuere Möglichkeit besteht in der Entfernung von oozytenreichem Ovarialgewebe vor der Chemotherapie mit dessen Kryokonservierung und Retransplantation nach Abschluss der Chemotherapie [Law C 1996] Diese neue Therapieform wird derzeit im Rahmen klinischer Studien getestet. Erste Ergebnisse zeigen, dass die ovarielle endokrine Funktion wiederhergestellt wird und für eine In-vitro-Fertilisation geeignete Oozyten heranreifen [Oktay K 2004]. Eine erfolgreiche Schwangerschaft ist bislang mit dieser Methode allerdings noch nicht berichtet worden.
Suppression der Keimzellproliferation
Die Rationale der Suppression der Keimzellproliferation besteht darin, mit einer zeitlich begrenzten Behandlung mittels GnRH-Antagonisten bzw. -Agonisten einen Keimzellzyklusarrest herbeizuführen und so die Zellen vor dem schädigenden Einfluss der zytotoxischen Chemotherapie zu schützen. Trotz erfolgreicher tierexperimenteller Versuche gibt es bisher bei Männern keine Studien, die den Nutzen einer solchen Begleittherapie zur Prophylaxe der Gonadentoxizität belegt hätten. Die Ursache hierfür mag zum einen darin liegen, dass murine Stammzellen different zu menschlichen Stammzellen reagieren; zum anderen wurden in erfolgreichen Mausexperimenten die Tiere über 6 Wochen mit GnRH-Analoga vorbehandelt - eine klinisch unrealistische Zeitspanne in der Behandlung von Krebspatientinnen. In Studien an Menschen war daher nur eine 7-tägige Vorbehandlung oder gar eine gleichzeitige Gabe zur Chemotherapie untersucht worden. Bei Patientinnen deuten 2 Studien einen positiven Effekt einer solchen Begleitmedikation an [Pereyra Pacheco B 2001] [Franchi-Rezgui P 2003]. Daher sind weitere Daten notwendig um diese Ergebnisse zu bestätigen.
Alternative Chemotherapieoptionen
Die Substitution Gonaden schädigender Medikamente durch weniger toxische Substanzen ohne Beeinflussung der Heilungsraten stellt eine interessante Möglichkeit zur Senkung der Infertilitätsrate dar. Bestes Beispiel hierfür ist der Einsatz des ABVD-Regimes bei M. Hodgkin anstelle des deutlich gonadotoxischeren COPP- oder MOPP-Protokolls, durch das die Infertilitätsrate bei mindestens gleicher Effektivität deutlich gesenkt werden kann. In der Behandlung hoch maligner Lymphome könnten Regimes, die die kumulative Dosis von Cyclophosphamid senken (z.B. VACOP-B anstelle von CHOP), das Risiko gonadaler Schäden senken. Im Rahmen der allogenen Transplantation ist die Kombination aus Busulfan und Cyclophosphamid mit einem geringeren Sterilitätsrisiko assoziiert als der Einsatz der Ganzkörperbestrahlung.
Literaturreferenzen:
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Damani MN, Master V, Meng MV, Burgess C, Turek P, Oates RD, Masters V.
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Franchi-Rezgui P, Rousselot P, Espie M, Briere J, Pierre Marolleau J, Gisselbrecht C, Brice P.
Fertility in young women after chemotherapy with alkylating agents for Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas.
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Hakim LS, Lobel SM, Oates RD.
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Pereyra Pacheco B, Mendez Ribas JM, Milone G, Fernandez I, Kvicala R, Mila T, Di Noto A, Contreras Ortiz O, Pavlovsky S.
Use of GnRH analogs for functional protection of the ovary and preservation of fertility during cancer treatment in adolescents: a preliminary report.
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Tournaye H, Camus M, Vandervorst M, Nagy Z, Joris H, Van Steirteghem A, Devroey P.
Surgical sperm retrieval for intracytoplasmic sperm injection.
Int J Androl 1997;20:69-73. PM:9466189
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Vigersky RA, Chapman RM, Berenberg J, Glass AR.
Testicular dysfunction in untreated Hodgkin's disease.
Am J Med 1982;73:482-486. PM:6812418
[Medline]
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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch:
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ISSN: 2193-6021
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