2 Begleitmaßnahmen bei definierter medikamentöser Therapie: Neurotoxizität

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Autor/en: H.-P. Lipp, C. Bokemeyer, J.T. Hartmann
Letzte Änderung: 25.01.2006

Unter dem Komplex "Neurotoxizität" sind 4 verschiedene Symptomenkomplexe zusammengefasst [Burns LJ 1992] [Tuxen MK 1994] [Peltier AC 2002]:

Zentralnervensystem (Symptome: Kopfschmerzen, Bewusstseinstörungen bis hin zu epileptischen Anfällen; Auslöser: z.B. Hochdosismethotrexat, Ifosfamid);
peripheres Nervensystem (Symptome: Kribbeln oder Parästhesien in den Extremitäten; Auslöser: z.B. Taxane, Vincaalkaloide, Cisplatin);
Sinnesorgane (Symptome: Seh- und oder Hörstörungen; Auslöser: z.B. Cisplatin, Tirapazamin);
autonomes Nervensystem (Symptome: gastrointestinale Motilitätsstörung: Auslöser z.B. Vincaalkaloide).

Nicht unberücksichtigt bleiben darf in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass auch Wirkstoffe, die nicht zu den "klassischen" Zytostatika zählen, wie z.B. der Proteasomeninhibitor Bortezomib oder das antiangiogenetisch wirksame Thalidomid, ebenfalls eine periphere Neuropathie auslösen können, sodass insbesondere bei entsprechender Vorbehandlung oder bei Kombinationstherapien eine ausgeprägtere Neurotoxizität auftreten kann als ursprünglich erwartet.

Die Toxizität auf das zentrale Nervensystem ist primär als Folge einer Anreicherung der zytotoxischen Ausgangsverbindung oder seiner Metaboliten in diesem Kompartiment zu verstehen. Dies wird insbesondere am Beispiel 5-Fluorouracil deutlich, das unter konventionellen Dosen i.d.R. so schnell verstoffwechselt wird, dass keine Neurotoxizität zu beobachten ist, da die Anreicherung von 5-Fluorouracil in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vernachlässigbar gering ist. Kommt es allerdings im Rahmen einer pharmakogenetischen Defizienz des Schlüsselenzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu einer massiven Anreicherung von 5-Fluorouracil im Plasma und - über die Verteilung - auch in der CSF, so ist eine teilweise schwerwiegend verlaufende Neurotoxizität im Bereich des Zentralnervensystems selbst unter konventionellen Dosen die Folge.
Gleichzeitig lässt sich daraus ableiten, dass eine unerwartet hohe Toxizität im Bereich des Zentralnervensystems (Orientierungslosigkeit bis hin zu epileptischen Anfällen) innerhalb der ersten Woche nach Gabe von 5-Fluorouracil Hinweise darauf gibt, dass der Patient eine funktionell wirksame DPD-Mutation aufweist (Wahrscheinlichkeit für homozygote Träger: 0,1%). Als akute Intervention steht für solche Fälle nur der Einsatz des Antidots Thymidin (kontinuierliche Infusion von 8 g/m² KOF/Tag über 3 Tage) zur Verfügung [Takimoto CH 1996].

Die chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie steht u.a. mit der wirkstoffinduzierten Beeinträchtigung des axoplasmatischen Transports in Zusammenhang. Besonders deutlich wird diese Hypothese an den antimitotisch wirksamen Vincaalkaloiden oder Taxanen, die ihrerseits zu einer Veränderung der mikrotubulären Homöostase in Tumorzellen, aber auch in gesunden Zellen führen.
Die periphere Neuropathie wird nach der NCIC-CTC in verschiedene Schweregrade eingeteilt: Grad 1 liegt vor, wenn der Patient Parästhesien oder den Verlust tiefer Sehnenreflexe aufweist, diese jedoch für den Patienten nicht bewusst als Beeinträchtigung der Körperfunktion spürbar sind - im Gegensatz zu Grad 2. Bei Grad 3 sind mit der sensorischen Neuropathie bereits Einschränkungen im täglichen Leben verbunden, die bei Grad 4 besonders schwerwiegend sind. Zu den wichtigsten Verbindungen, die eine periphere Neuropathie auslösen können, zählen Vincaalkaloide, Taxane sowie die Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin.

Cisplatin

Beim Einsatz von Cisplatin muss mit der Entstehung einer Neurotoxizität gerechnet werden. Typische Symptome sind Parästhesien und Brennen in den Extremitäten, die sich in einzelnen Fällen auch als Lhermitte-Zeichen bemerkbar machen können. Für die Ototoxizität sind v.a. Hörverluste im hochfrequenten Bereich (4-8 kHz) charakteristisch. Üblicherweise gilt eine kumulative Dosis von 400-450 mg/m² KOF als Schwelle für das erste Auftreten einer peripheren Neuropathie oder einer Ototoxizität. Immer wieder wird beobachtet, dass sich die Symptome über die Zeit noch verstärken, obwohl die Cisplatintherapie bereits beendet wurde [Tuxen MK 1994]. Ursächlich ist ein fortwährender Zelluntergang der Hinterwurzelganglien mit den Folgen einer ausgedehnten Demyelinisierung und einer axonalen Degeneration [Peltier AC 2002].

Zu den Stoffen, die zur Vermeidung der cisplatininduzierten Neurotoxizität eingesetzt wurden, zählen die bereits besprochene organische Thiophosphatverbindung Amifostin, die Thiolverbindung Glutathion, Acetyl-L-Carnitin und Antioxidanzien wie z.B. Vitamin E.

Glutathion und Acetyl-L-Carnitin

Glutathion (GSH) ist ein natürlich vorkommendes Tripeptid, dem intrazellulär eine sehr wichtige Rolle bei der Detoxifizierung reaktiver Verbindungen zukommt. Sein Transport in die Zelle erfolgt über das Enzym gamma-Glutamyltranspeptidase. Dieses Enzym kommt in vergleichsweise hohen Konzentrationen in den Nieren und im peripheren Nervensystem vor. Experimentelle Studienergebnisse legten den Schluss nahe, dass GSH mit Erfolg zum Schutz vor cisplatininduzierter Neurotoxizität eingesetzt werden kann. Eine doppelblind durchgeführte Studie mit 50 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom zeigte, dass mit GSH eine Reduktion der cisplatininduzierten sensorischen Neuropathie erreicht werden kann. Eine weitere, multizentrisch durchgeführte Studie bestätige ebenfalls neuroprotektive Effekte des GSH (z.B. 1.500 mg/m² KOF i.v. 15 min vor der Cisplatingabe), während sich keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der antineoplastischen Aktivität des Cisplatins ergaben. Größer angelegte Studien sind hierzu erforderlich [Cvitkovic E 1998].

Eine italienische Arbeitsgruppe um Pisano konnte mit natürlich vorkommendem Acetyl-L-Carnitin (s. Abb. 2.2) die Häufigkeit einer chemotherapieassoziierten Neuropathie signifikant reduzieren. Die Arbeitsgruppe vermutet, dass die positiven Effekte von Acetyl-L-Carnitin mit einem wirkstoffinduzierten Anstieg der Konzentration des Zytokins NGF (Nerve growth factor) in Verbindung zu bringen sind [Pisano C 2003]. Die Abnahme der Konzentration dieses spezifischen Zytokins steht in engem Zusammenhang mit dem Ausmaß zytostatikainduzierter peripherer Neuropathien (z.B. durch Cisplatin, Paclitaxel). Eine Substitution von rekombinantem NGF führte ebenfalls zu einer Aufhebung der Neuropathie. Nach den Ergebnissen einer Pilotstudie von Maestri et al. führten 1000 mg Acetyl-L-Carnitin/ Tag (i.v. Infusion über 1-2 Stunden über 10 Tage) bei Patienten mit Neuropathie zu einer Reduktion um einen Schweregrad [Maestri A 2002]. Weitere Studien hierzu laufen derzeit.

Abb. 2.2: Das natürlich vorkommende Acetyl-L-Carnitin zählt zu den aussichtsreichen Kandidaten, mit denen sich die chemotherapieinduzierte Neuropathie (durch Cisplatin oder Taxane bedingt) reduzieren lässt.

Vitamin E

Da experimentelle Untersuchungen zeigten, dass unter Cisplatin oxidativer Stress induziert wird und als Folge davon die Konzentration an Antioxidanzien im Plasma abnimmt, wurden Vitamin E, Vitamin C und selenhaltige Verbindungen auf eine potenzielle neuroprotektive Funktion in Verbindung mit einer cisplatinhaltigen Therapie hin untersucht. In einer placebokontrollierten Vergleichsstudie wurde beobachtet, dass die Gabe von 300 mg Vitamin E/Tag - beginnend einen Tag vor Cisplatingabe und kontinuierlich über die folgenden 3 Monate nach Therapieende - zu einer signifikant geringeren Inzidenz verschiedener Schweregrade klinischer und neurophysiologischer Parameter führte. Präklinische Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass Vitamin E keinen Einfluss auf die antineoplastische Wirkung des Cisplatins hat [Pace A 2003]. Allerdings sind noch größere Studien erforderlich, um diese ersten Ergebnisse zu erhärten.

Oxaliplatin

Das Zytostatikum Oxaliplatin zählt heute zu den wichtigsten therapeutischen Optionen in der adjuvanten und palliativen Behandlung des kolorektalen Karzinoms. Dosislimitierend für den Einsatz dieses Platinderivats ist die sensorische Neuropathie, die in 2 verschiedenen Formen auftritt: einer akuten kälteinduzierten Neuropathie, die sich innerhalb weniger Stunden oder Tage nach Oxaliplatingabe bemerkbar macht, und einer chronische Neuropathie, die mit der kumulativen Dosis von Oxaliplatin korreliert.

Zu den typischen Symptomen der akuten sensorischen Neuropathie zählen Parästhesien und Dysästhesien in den Extremitäten und im Mundbereich, die in Verbindung mit Kälte (z.B. Griff nach einer Flasche im Kühlschrank) ausgelöst oder erheblich verstärkt werden. Weitere bekannte Symptome, die allerdings seltener auftreten, sind Laryngospasmen und Atembeschwerden.

Inzwischen werden verschiedene supportive Strategien diskutiert, mit denen sich die oxaliplatininduzierte, akute sensorische Neuropathie in ihrem Ausmaß vermindern oder teilweise ganz verhindern lässt. So kann - insbesondere bei Atembeschwerden und Laryngospasmen - die Verlängerung der Infusionsdauer von 2 Stunden auf 6 Stunden hilfreich sein. Als auf das Zentralnervensystem wirkende Pharmaka werden die Wirkstoffe Gabapentin (z.B. 2- bis 3-mal 100 mg/Tag p.o.), Carbamazepin (beginnend 1 Woche vor der Oxaliplatingabe mit 100 mg/Tag und Zielserumspiegeln von etwa 4 µg/ml) und neuerdings auch der Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin (50 mg p.o. kurz vor der Infusion, gefolgt von 2-mal 37,5 mg/Tag über 7 Tage) als Erfolg versprechende Supportivmaßnahmen diskutiert [Durant J-P 2003].

Aus experimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass Oxaliplatin einen akuten elektrophysiologischen Effekt auf Natriumkanäle haben kann. Art und Ausmaß dieses Effekts erinnern an experimentelle Untersuchungen mit Oxalat und hängen mit der kalziumchelatisierenden Eigenschaft dieser Verbindung in der Nervenzelle zusammen. Da durch eine Erhöhung der extrazellulären Kalziumkonzentration eine Hyperpolarisation von Nervenzellen u.a. durch das Schließen von Natriumkanälen erreicht werden kann, wurde bereits Ende der 1990er Jahre vorgeschlagen, Kalzium- und Magnesiumsalze im Rahmen einer Oxaliplatininfusion zu verabreichen. Die zusätzliche Gabe von Magnesium ist von Cisplatinapplikationen bekannt und gilt ebenfalls als sicher [Gamelin E 2002a].

In einer retrospektiv angelegten Untersuchung zeigte die Arbeitsgruppe um Gamelin, dass eine prophylaktische Gabe von 1 g Kalziumglukonat und 1 g Magnesiumchlorid kurz vor und kurz nach der Oxaliplatininfusion die Inzidenz der akuten sensorischen Neuropathie deutlich reduziert. In der unbehandelten Gruppe war bei 24% der Patienten, bei den mit Kalzium und Magnesium behandelten Patienten nur bei 5% eine Grad-3-Neurotoxizität zu beobachten. Eine ähnliche Beobachtung wurde auch hinsichtlich der Inzidenz laryngopharyngealer Dysästhesien gemacht: Sie lag in der Kontrollgruppe bei 26% und in der behandelten Gruppe bei 1,6%. Zu berücksichtigen sind Kontraindikationen für eine Kalziumgabe, z.B. gleichzeitige Therapie mit Digitalisglykosiden [Gamelin E 2002a].

Zusätzlich zur akuten sensorischen Neuropathie muss auch die Entstehung einer chronischen Form beachtet werden. Übersteigen die i.v. kumulativ verabreichten Mengen an Oxaliplatin Werte von 600-800 mg/m² KOF, so ist damit zu rechnen, dass etwa 10-15% der behandelten Patienten Dysästhesien und Parästhesien entwickeln, die nicht durch Kälteeinwirkung verstärkt werden. Diese Schäden gehen mit einem zunehmenden Verlust der Reflexerregbarkeit bzw. mit der Ausbildung einer sensorischen Ataxie einher. Bei kumulativen Dosen von >1000 mg/m² KOF ist auch über das vereinzelte Auftreten von Lhermitte-Zeichen berichtet worden.

Zwar wurde von den vorteilhaften Effekten einer chronomodulierten Gabe des Oxaliplatins berichtet, d.h. dass eine Oxaliplatininfusion gegen Abend höhere kumulative Dosen bis zum Eintreten der chronischen sensorischen Neuropathie erlaubt, jedoch ist diese Anwendung mit einem nicht zu vernachlässigenden, höheren organisatorischen Aufwand verbunden, ohne dass sich bisher gleichzeitig auch Anzeichen für eine Steigerung der durchschnittlichen Überlebenszeit ableiten ließen [Levi F 1997]. Der Ansatz eines intermittierenden Einsatzes Oxaliplatin- und 5-Fluorouracil-haltiger Regime im Wechsel mit 5-Flourouracil allein hat sich trotz initial positiver Daten nach Komplettierung großer Phase-III-Studien nicht als vorteilhaft erwiesen [Andre T 2003].

Taxane und Vincaalkaloide

In Verbindung mit Paclitaxel kommt es zu teilweise sehr ausgeprägten peripheren Neuropathien mit Parästhesien im Bereich der Finger und Hände. Die Patienten berichten über nadelstichähnliche Symptome sowie Brennen und Kribbeln an den Händen und Füßen. Teilweise kommt es zu leichten motorischen Einschränkungen, sodass das Halten von Gegenständen schwieriger werden kann, oder zur Einschränkung der Reflexerregbarkeit. Nicht selten ist die sensorische Neuropathie mit Myalgien vergesellschaftet [Rowinski EK 1993]. Der Hintergrund der taxaninduzierten Neuropathie ist weiterhin nicht genau geklärt. Beobachtet werden Schäden im Bereich des Axons, der Hinterwurzelganglien und der Schwann-Zellen. Möglicherweise besteht eine Verbindung zwischen der Taxangabe und einer Waller-Degeneration, da bei genetisch veränderten Mäusen, die einer veränderten Waller-Degeneration unterliegen, keine paclitaxelinduzierte Neuropathie beobachtet werden konnte, selbst bei hohen Dosen [Wang MS 2002].

Das Risiko peripherer Neuropathien steigt mit der kumulativen Gesamtdosis; die kritische Grenze dürfte bei etwa 1500 mg Paclitaxel/m² KOF liegen. Möglicherweise ist das Auftreten in Verbindung mit wöchentlichen Paclitaxelapplikationen etwas häufiger, jedoch scheint nach den Untersuchungen von Mielke et al. kein Vorteil darin zu bestehen, im Rahmen einer wöchentlichen Gabe die Infusionsdauer von einer Stunde auf 3 Stunden zu verlängern [Mielke S 2003].

Bisher gibt es keine Standardtherapie zur supportiven Behandlung dieser Neuropathie. Durand und Goldwasser berichteten vor kurzem über den vorteilhaften Einsatz von Venlafaxin, einem Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (NaSRI). Im Gegensatz zu den trizyklischen Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) führt Venlafaxin zu keinen anticholinergen Nebenwirkungen. Die Hauptnebenwirkung des NaSRI besteht in einer Nausea. Bei einer 69-jährigen Patientin, bei der sich die neurotoxischen Symptome von Zyklus zu Zyklus verschlechterten, führte die Einnahme von 37,5 mg Venlafaxin/Tag zu einer sehr raschen Beseitigung der Symptome und zu einer Wiederherstellung der motorischen Leistungsfähigkeit. Wurde die orale Gabe von Venlafaxin unterbrochen, so traten die neurosensorischen Probleme rasch wieder auf [Durand J-P 2002].

Ein anderer Wirkstoff, der immer wieder erfolgreich zur Reduktion der zytostatikainduzierten Neuropathie eingesetzt wird, ist das Antiepileptikum Gabapentin. Diese Substanz hat gegenüber einer Reihe anderer Antiepileptika den Vorteil, dass sie unverändert über die Nieren ausgeschieden wird und keine Interaktion über das Zytochrom-P450-System der Leber verursacht. Seine neuroprotektiven Eigenschaften basieren wahrscheinlich auf einer dosisabhängigen Aufhebung der Glutaminsäurewirkungen im Zentralnervensystem. Untersuchungen zum protektiven Einsatz von Gabapentin (z.B. 3-mal 300 mg/Tag p.o. über mindestens 14 Tage) bei Patienten, die mit Taxanen oder Platinverbindungen behandelt wurden, ergaben, dass nur etwa 25% der Patienten eine periphere Neuropathie Grad 1-2 entwickelten, während aus anderen Untersuchungen ohne Gabapentin Raten von 40-70% bekannt sind. Gabapentin selbst ist gut verträglich. Die wichtigsten Nebeneffekte bestehen in Schwindel, leichter Übelkeit und abdominellen Beschwerden [Foladore S 2003].

Eine andere Strategie besteht im Einsatz der Aminosäure Glutamin [Savarese DMF 2003]. In Verbindung mit Glutamin (3-mal 10 g/Tag p.o. für mindestens 4 Tage, beginnend 24 Stunden nach Beendigung der Taxangabe) wurde die Häufigkeit des Auftretens einer peripheren Neuropathie signifikant reduziert. Allerdings waren die Patientenzahlen im Placeboarm (n=33) und im Verumarm (n=12) gering, sodass diese Untersuchung als Pilotprojekt aufzufassen ist [Vahdat L 2001]. Dieselbe Aminosäure wurde von Savarese et al. auch zur Behandlung der paclitaxelinduzierten Myalgien und Arthralgien vorgeschlagen, da sie auf diese Weise auf der Basis von Einzelfällen das weitere Auftreten dieser Komplikationen - trotz des Auftretens in vorangegangenen Zyklen - vollständig vermeiden konnten. Die Grundlage dieses Vorgehens beruhte u.a. auf tierexperimentellen Befunden, bei denen mit Glutamin das Auftreten der vincristininduzierten Neuropathie vermindert werden konnte [Boyle FM 1996]. Allerdings existieren zum klinischen Einsatz von Glutamin auch widersprüchliche Ergebnisse, die keinen neuroprotektiven Effekt ergaben, sodass ein abschließendes Urteil zu diesem Thema noch nicht möglich ist [Savarese DMF 2003].

Auf eine potenzielle Neuroprotektion mittels Acetyl-L-Carnitin war bereits im Abschnitt "Cisplatin" eingegangen worden.

Methotrexat

Der Folsäureantagonist Methotrexat (MTX) kann verschiedene Formen der Neurotoxizität bedingen. Eine akut auftretende Form führt innerhalb von 24 Stunden nach MTX-Applikation zu Symptomen und äußerst sich in Übelkeit, Orientierungsstörungen, Kopfschmerzen und leichten Krämpfen. Eine subakute Neurotoxizität tritt etwa 7-9 Tage nach MTX-Gabe auf und manifestiert sich in Form von Krämpfen, affektiven Störungen, vorübergehenden fokalen neurologischen Ausfällen (z.B. Paresen) und Sehstörungen. Eine wesentlich später auftretende, chronische Form geht oft mit Beeinträchtigungen höherer kognitiver Funktionen einher [Tuxen MK 1994].

Da MTX relativ rasch nach Applikation zu einem Anstieg der Homozysteinspiegel im Plasma und sukzessiv im Liquor führt, könnte Homozystein eine indirekte Rolle in der subakuten MTX-vermittelten Neurotoxiziät zukommen. Homozystein kann zum einen konzentrationsabhängig toxisch auf das Gefäßendothel wirken und zum anderen zu exzitatorischen Neurotransmittern verstoffwechselt werden, die ihrerseits als Agonisten am NMDA-Rezeptor wirken [Quinn CT 1997] [Drachtman RA 2002]. Da die Nebeneffekte mit einer Aktivierung der NMDA-Rezeptoren in Verbindung stehen, lässt sich mit dem nicht kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten Dextromethorphan (s. Abb. 2.3) in Dosen, wie sie auch im Rahmen der antitussiven Therapie üblich sind (z.B. 1-2 mg/kg KG p.o.), innerhalb von 3 Stunden eine Aufhebung der MTX-assoziierten neurotoxischen Symptome (z.B. Hemiplegie, Dysarthrie) erreichen [Drachtman RA 2002]. Eine placebokontrollierte Vergleichsstudie steht hierzu noch aus. Denkbar wäre, das Nahrungsergänzungsmittel Betain als supportives Agens zur Prophylaxe oder Intervention zu verwenden, da es alternativ zu Folsäure als Methyldonator für Homozystein wirken kann und damit erhöhte Homozysteinspiegel im Blut und in der CSF wieder senken könnte [Quinn CT 1997].

Abb. 2.3: Die methotrexatinduzierte subakute Neurotoxizität wird wahrscheinlich über den NMDA-Rezeptor vermittelt. Teilweise lassen sich deshalb die Symptome durch den Einsatz des nicht kompetitiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten Dextromethorphan wieder aufheben.

Ifosfamid

Die Inzidenz der ifosfamidinduzierten Neurotoxizität wird mit etwa 10% angegeben. Das Auftreten erster Symptome schwankt zeitlich sehr stark zwischen 12 und 146 Stunden nach Ifosfamidgabe. In den meisten Fällen verschwinden die Symptome nach etwa 48-72 Stunden wieder, jedoch sind auch Fälle bekannt, bei denen eine Progression der Neurotoxizität bis hin zum Koma mit letalem Ausgang beobachtet wurde. Die Patienten wirken im Rahmen der ifosfamidinduzierten Neurotoxizität verwirrt und desorientiert, sie können Halluzinationen und Persönlichkeitsstörungen entwickeln, über Sehstörungen und extrapyramidale Symptome klagen und vorübergehend harninkontinent werden [Tuxen MK 1994].

Ifosfamid ist ein Prodrug, das Zytochrom-P450-abhängig in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Im Rahmen dieser Biotransformationsschritte entstehen sehr wahrscheinlich auch andere Metabolite, wie z.B. Chloracetaldehyd, von denen organtoxische Nebeneffekte ausgehen. Diskutiert wird aber auch die Rolle des Chlorethylamin, da dieser Metabolit mit Zystein eine Reaktion eingehen kann, die zur Bildung von Thialysinen führt, die ihrerseits die Bildung von Thialysinketiminen zur Folge hat, von denen bekannt ist, dass sie elektronenbindende Flavoproteine in der mitochondrialen Atmungskette hemmen. Folge dieser Effekte ist u.a. eine Beeinträchtigung der Glukoneogenese [Nicolao P 2003]. Darüber hinaus gibt es verschiedene Risikofaktoren, die die Entstehung einer ifosfamidinduzieren Nierenfunktionsstörung begünstigen können, wie z.B. die Gabe hoher Dosen in Verbindung mit einer Kurzinfusion, eine bereits bestehende Einschränkung der Nierenfunktion, eine gleichzeitige oder vorangegangene Gabe von Cisplatin, Bestrahlungen im Kopfbereich, ein niedriger Serumalbuminspiegel, eine Leberinsuffizienz und ein hohes Alter des Patienten [Skinner R 1999].

Da Methylenblau innerhalb der Atmungskette die Funktion der Flavoproteine vorübergehend übernehmen kann, wurde der Wirkstoff als supportive Maßnahme zu Prophylaxe und Therapie vorgeschlagen. Die Dosierungen liegen bei 3- (bis 6-)mal 50 mg/Tag i.v. oder p.o. zur Intervention bei manifester Neuropathie und bei 3- (bis 4-)mal 50 mg/Tag p.o. unter prophylaktischen Gesichtspunkten, wobei die Gabe einen Tag vor der Ifosfamidinfusion begonnen und über die Gabe des Oxazaphosphorins hinweg weitergeführt wird. Allerdings kann trotz dieser Maßnahme die Zeit bis zum endgültigen Abklingen der Symptome außerordentlich lang sein. Größere Studien zur Anwendung von Methylenblau stehen noch aus [Pelgrims J 2000].

Ein anderer Ansatz hängt mit der Beobachtung zusammen, dass die ifosfamidinduzierten neurotoxischen Symptome in gewisser Weise denen einer Wernicke-Enzephalopathie (z.B. Somnolenz, Augenmuskelparesen, Ataxie) ähneln. Da bei letzterem Syndrom die Anwendung von Vitamin B1 zu den Mitteln der Wahl zählt, wurde Vitamin B1 (Aneurin) in einer Dosis von 100 mg i.v. alle 4 Stunden bei zentralnervöser Ifosfamidtoxizität eingesetzt, bis die Symptome abgeklungen waren. Im Mittel erholten sich alle Patienten nach etwa 36 Stunden (Besserung von z.B. Bewusstseinstrübungen, Halluzinationen, Ängsten). Möglicherweise ist Vitamin B1 auch zur Prophylaxe (100 mg alle 6 Stunden oder 300 mg alle 12 Stunden p.o.) geeignet, jedoch sind die entsprechenden Erfahrungen bisher noch begrenzt [Busea JM 2003].

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Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner, Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll, Prof. Dr. G. von Minckwitz