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4 Protektive Medikamente (Organprotektoren): Amifostin

Autor/en: J. Büntzel, F. Bruns, D. Lüftner, D. Pollmann, S. Schildhauer
Letzte Änderung: 25.01.2006

Definition und Problembeschreibung

Bereits in den 1940er Jahren wurde erstmals die Idee geäußert, dass Cysteine als Radioprotektiva einsetzbar seien [Patt HM 1949]. Das danach ausgelöste Forschungsprogramm der US Army selektierte Amifostin als bisher einzige Substanz, die einen pharmakologisch nachvollziehbaren Ansatz zur Selektivität ihrer Wirkung aufweist.

Amifostin (WR-2721) liegt in der kommerziell verfügbaren Form als phosphoryliertes Prodrug vor und wird erst durch eine membranständige alkalische Phosphatase in der Zelle zum freien Thiol. Typischerweise ist die Aktivität dieses membrangebundenen Enzyms im Normalgewebe exponentiell höher als im Tumorgewebe - ein Phänomen, das u.a. auf dem differenten pH-Wert zwischen Tumorzellen und Normalgewebe beruht. Ist das freie Thiol einmal in der Zelle, agiert es zum einen als Radikalfänger, zum anderen als Komplexbildner für aktive Platinderivate und als Protonendonor zur Reparatur beschädigter DNA-Anteile. Fünf pharmakologische Eckpunkte sind für das Verständnis von Amifostin wesentlich [Shaw LM 1994]:

  • Amifostin wird sehr schnell aus dem Blutstrom eliminiert, die Konzentration im Blut sinkt innerhalb von 30 min auf ein Zehntel.
  • WR-1065, das freie, aktivierte Thiol, wird sehr schnell im Normalgewebe aufgenommen. Zehn Minuten nach intraperitonealer Injektion wurde in Leber und Niere bereits eine Maximalkonzentration festgestellt, in Herz und Dünndarm nach 30 min.
  • Die Akkumulation der Substanz war in experimentellen Tumoren im gleichen Zeitraum wesentlich geringer.
  • Neben WR-1065 wurden folgende andere Metaboliten des Amifostins nachgewiesen: WR-33278, das symmetrische Disulfid von WR-1065, die gemischten Disulfide WR-1065-Cystein und WR-1065-Glutathion sowie Cystamin.
  • Amifostin führt zu keiner Reduktion der Glutathionkonzentrationen in Leber und Niere.

WR-1065 und WR-33278 werden als die wesentlichen, biologisch aktiven Substanzen charakterisiert, während die anderen Disulfide keine wesentliche Rolle bei der Zytoprotektion spielen [Shaw LM 1996a]. Messungen der gleichen Arbeitsgruppe an 13 Tumorpatienten bestätigen diese Ergebnisse. Weniger als 10% der injizierten Dosis waren nach 6 min noch im Blut nachweisbar. Diese rasche Aufnahme wird u.a. auf eine fehlende Plasmaproteinbindung der Substanz zurückgeführt, sodass das gesamte injizierte Amifostin sofort zur Aufnahme im Normalgewebe zur Verfügung steht [Shaw LM 1996b].
Nuklearmedizinische Biodistributionsstudien definierten die Zielorgane weiterer präklinischer Untersuchungen. Die Speicheldrüsen, die orale Mukosa sowie Lungen und Nieren wurden als Hauptaufnahmeorte des markierten Amifostins erkannt.

Präklinische und klinische Phase-II-Studien

Experimentelle Daten zur chemoprotektiven Wirkung von Amifostin liegen für verschiedene Zytostatika und Organe vor. Tabelle 4.1 fasst einige Eckdaten zusammen. Die hier zusammengefassten Ergebnisse wiesen einheitlich die protektiven Möglichkeiten von Amifostin bei den verschiedenen Zytostatika nach. Lediglich die toxische Wirkung von 5-Fluorouracil und Methotrexat auf die intestinalen Kryptenzellen konnte durch Amifostin nicht gemindert werden [Philips TL 1983].

Tab. 4.1: Experimentelle Daten zur Chemoprotektion mit Amifostin

Organsystem

Zytostatika

Spezies

ZNS (Ganglionzellen)

Cisplatin

Huhn

Lunge (Fibroblasten)

Paclitaxel, Cyclophosphamid

Mensch, Maus

Herz (Myozyten)

Epirubicin

Mensch

Knochenmark (Colony forming unit, CFU)

Cisplatin, Cyclophosphamid, BCNU, 5-Fluorouracil

Maus

Niere (Glomeruli)

Cisplatin, Cyclophosphamid

Maus

Ohr (Corti-Zellen)

Kanakycin

Ratte

Darm (Kryptenzellen)

Melphalan, Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluorouracil

Maus

Experimentelle Daten zur Radioprotektion wurden sehr früh im Rahmen des oben genannten militärischen Entwicklungsprogramms gesammelt [Yuhas JM 1980]. Weitere Einzelbeobachtungen gibt Tabelle 4.2 wieder. Der besondere Schutz der gesunden Speicheldrüsen durch Amifostin ließ sich sowohl in den erwähnten Biodistributionsstudien als auch im Rahmen einer experimentellen Radiojodtherapie an Kaninchen nachweisen [Bohuslavizki KH 1998].

Tab. 4.2: Experimentelle Daten zur Radioprotektion

Organsystem

Parameter

Dosismodifizierender Faktor

Lunge 

LD 50 (Pneumonitis)

1,37

 

Mortalität

1,49-1,63

Niere 

Nierengewicht

1,33-1,63

 

glomeruläre Filtrationsrate

1,34

Ösophagus 

LD 50 (akut)

1,6

 

LD 50 (spät)

1,49-1,54

Jejunum 

regenerierte Krypten

1,21-1,47

Hoden (Spermatogenese) 

testikuläre Funktion

1,48

 

Infertilitätsdauer

1,52

Haare 

Haarverlust

1,33

Frühe klinische Untersuchungen zur Chemoprotektion mit Amifostin konzentrierten sich zunächst auf Cisplatin, wobei insbesondere dessen Nephrotoxizität gesenkt werden konnte [Schiller JH 1996]. Im Rahmen einer Carboplatinbehandlung führt die Gabe von Amifostin zu einer deutlichen Senkung der Hämatotoxizität des Zytostatikums [Budd GT 1996]. Ähnliche Beobachtungen wurden auch im Rahmen einer Cyclophosphamidbehandlung beschrieben. Das Nebenwirkungsspektrum von Mitomycin C hingegen konnte durch die zusätzliche Gabe von Amifostin nicht positiv beeinflusst werden [Poplin EA 1994]. Auch der protektive Einfluss von Amifostin auf die Neuro- und Hämatotoxizität der Taxane wird eher zurückhaltend beurteilt [Gelmon K 1999]. Die gewählte Amifostindosis betrug in allen präklinischen Studien zur Chemoprotektion zwischen 740 mg/m² KOF und 910 mg/m² KOF bei einmaliger Applikation vor Gabe des Chemotherapeutikums.

Vielversprechende Phase-II-Untersuchungen zur Radioprotektion lagen insbesondere für Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Karzinomen vor. Als eine der Haupttoxizitäten konnte die akute Mundtrockenheit deutlich reduziert werden [McDonald S 1994]. Auch in Phase-II-Protokollen zur simultanen Radio-Chemo-Therapie mit Carboplatin ließ sich eine signifikante Reduktion von Xerostomie und Mukositis beobachten [Büntzel J 1998].

Ein Schutz der normalen Schleimhaut durch Amifostin wurde ebenfalls in einer randomisierten Phase-II-Untersuchung an Patienten mit Rektumkarzinomen festgestellt [Liu T 1992]. Die Reduktion anderer strahlentherapiebedingter Toxizitäten (Ösophagitis, Pneumonitis) wird kontrovers diskutiert. Die gewählte Amifostindosis betrug in allen präklinischen Studien zur Radioprotektion zwischen 100 mg/m² KOF und 340 mg/m² KOF bei bis zu täglicher Applikation vor der jeweiligen Strahlentherapie.

Phase-III-Studien

Die erste abgeschlossene Phase-III-Studie zur Chemoprotektion mit Amifostin wurde an 242 Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom durchgeführt, die als Grundbehandlung 6 Zyklen Cyclophosphamid (1.000 mg/m² KOF) und Cisplatin (100 mg/m² KOF) erhielten. Die Autoren berichten von einer signifikanten Verbesserung der glomerulären und tubulären Funktion der Niere sowie einer deutlichen Reduktion der Hämatotoxizität des Behandlungsprotokolls [Kemp G 1996]. In 2 weiteren Studien zur Nutzung von Amifostin im Rahmen einer Chemotherapie gynäkologischer Tumoren [Gold MA 2003] [Lorusso D 2003] ließen sich diese Ergebnisse bestätigen. Als Zytostatika kamen hier Topotecan bzw. Carboplatin und Paclitaxel zum Einsatz. Keine Reduktion der Nebenwirkungen wurde in einer Untersuchung an 84 Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom festgestellt, die Carboplatin und Etoposid als Zytostatika erhalten hatten [Johnson PW 2001]. Gegenwärtig fokussieren die Arbeiten zur Chemoprotektion den Einsatz von Amifostin als Nephroprotektivum im Rahmen cisplatinhaltiger Protokolle [Hartmann JT 2001].

Die klinischen Phase-III-Untersuchungen zur Nutzung von Amifostin als Radioprotektivum konzentrieren sich bisher auf die Patientengruppen mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom und fortgeschrittenen Kopf-Hals-Karzinomen. In einer offen randomisierten Studie mit 315 Patienten konnten die Autoren eine signifikante Reduktion der Inzidenz einer Mundtrockenheit Grad 2 nach RTOG nach Bestrahlung eines Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region beschreiben, Hinweise auf eine Protektion der oralen Mukosa fanden sie nicht [Brizel DM 2000]. Auch bei 146 Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ließ sich durch Anwendung von Amifostin eine Reduktion der akuten Toxizität (Ösophagitis) und der Spätnebenwirkungen (Pneumonitis, Lungenfibrose) beobachten [Antonadou D 2001].

Different fallen die Beobachtungen im Rahmen kombinierter Behandlungsmodelle (Radio-Chemo-Therapie) aus. In einer eigenen multizentrischen placebokontrollierten Phase-III-Untersuchung an 134 Patienten fanden wir keinen protektiven Einfluss von Amifostin auf die Inzidenz von Xerostomie und Mukositis im Rahmen einer simultanen Radio-Chemo-Therapie (Carboplatin) im Kopf-Hals-Bereich [Büntzel J 2003]. Eine kleinere offen randomisierte Arbeit mit 50 Patienten ergab signifikante Vorteile hinsichtlich der Xerostomie und einen deutlichen Trend in der Reduktion der Mukositis [Vacha P 2003]. Bei 60 Patienten mit einem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom ließ sich keine signifikante Verbesserung des Nebenwirkungsspektrums einer sequenziellen Radio-Chemo-Therapie (Paclitaxel, Carboplatin) feststellen [Leong SS 2003].

Fazit für die Anwendung

Amifostin hat sich als Breitspektrumzytoprotektivum in den letzten Jahren in verschiedenen Bereichen der Tumortherapie nur zögerlich etabliert. Als gesichert kann ein Schutz gegenüber der Nephrotoxizität von Cisplatin angesehen werden. Als chemoprotektiv wirksame Dosis sollten mindestens 740 mg/m² KOF gewählt werden, und als Applikationsform sollte gegenwärtig noch die i.v. Bolusinjektion gelten, auch wenn es erste Berichte zur möglichen s.c. Gabe bereits gibt.

Eine Mehrzahl von Untersuchungen deutet ebenso auf eine Nutzung von Amifostin als Radioprotektivum bei einer Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich hin. Trotz Zulassung seitens der Aufsichtsbehörden ist hier jedoch kritisch anzumerken, dass bisher keine verblindete Studie einen signifikanten Gewinn durch die Amifostingabe bei dieser Patientengruppe erkennen ließ. Die genutzten Dosen liegen bisher zwischen 200 mg/m² KOF und 340 mg/m² KOF, wobei Amifostin von den meisten Autoren täglich appliziert wurde. Insbesondere bei dieser Anwendung ist die s.c. Applikation wertvoll.

Zusammenfassend sollten die gegenwärtigen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology ebenso zurückhaltend betrachtet werden wie die relativ weit gefassten Zulassungen des Medikaments in Deutschland.

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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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