Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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6.5 Substitution von Immunglobulinen: Immunglobulinsubstitution

Autor/en: M. Hensel
Letzte Änderung: 15.10.2014

Schon seit den frühen 1960er-Jahren wurde versucht, die erhöhte Infektneigung bei Patienten mit CLL und multiplem Myelom sowie sekundärem Antikörpermangel mit Immunglobulingaben zu behandeln [Fahey JL 1963]. Zunächst waren die Erfolge gering, da aufgrund i.m. Injektionen nur geringe Dosen verabreicht werden konnten. Erste anekdotische Berichte über i.v. Immunglobulingaben bei CLL-Patienten erschienen 1984 [Besa EC 1984]. Die auch heute noch wichtigste Studie zur Effektivität der i.v. Immunglobulinersatztherapie bei CLL-Patienten wurde 1988 im New England Journal of Medicine publiziert [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988]. Im Rahmen einer kooperativen Studiengruppe wurde eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 81 Patienten mit CLL durchgeführt. Alle Patienten hatten aufgrund ihrer Hypogammoglobulinämie und gehäufter Infekte ein hohes Risiko für Infektionen in der Anamnese. Sie erhielten randomisiert entweder 400 mg Immunglobuline/kg KG i.v. (IVIG) alle 3 Wochen für ein Jahr oder ein äquivalentes Volumen einer Kochsalzlösung. Es zeigte sich, dass in der IVIG-Gruppe die Inzidenz bakterieller Infekte statistisch signifikant geringer war (p=0,01). In der Immunglobulingruppe traten 23 bakterielle Infekte auf, in der Placebogruppe 42. Die Inzidenz von Virus- oder Pilzinfektionen konnte nicht gesenkt werden. Die Reduktion der Infektinzidenz war am stärksten ausgeprägt bei Patienten in fortgeschrittenem Stadium (Binet C) sowie bei Patienten, die die Studienmedikation über den Gesamtstudienzeitraum von einem Jahr erhielten.

Eine im Anschluss an diese Studie durchgeführte Cross-over-Studie in Oxford [Griffiths H 1989] bei allerdings nur 12 Patienten ergab ebenfalls eine signifikante Reduktion lebensbedrohlicher bakterieller Infektionen im Immunglobulinbehandlungsarm. Im Placeboarm traten innerhalb von 162 Placebobehandlungsperioden 9 schwere bakterielle Infekte auf im Vergleich zu keinem Infekt in 169 Immunglobulinbehandlungsperioden (p=0,001). Auch die Anzahl der nicht lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen konnte im Immunglobulinbehandlungsarm signifikant reduziert werden.

Aktuelle und systematisch erhobene Daten unter klinischen Alltagsbedingungen fehlen zur Therapie mit Immunglobulinen. Deshalb wurde im Juli 2010 die SIGNS-Studie ("Assessment of Immunoglobulins in a Long-Term Non-Interventional Study") als prospektive, multizentrische Versorgungsforschungsstudie initiiert, um bis zu 550 Patienten mit primärem oder sekundärem IgG-Mangel oder neurologischen Autoimmunerkrankungen zu erfassen. Patienten aller Altersgruppen, die intravenöse oder subkutane IgG-Präparate als Dauertherapie erhalten, werden zweimal jährlich hinsichtlich ihrer IgG-Therapie (Präparat, Dosierung, Begleitmedikation), der Wirksamkeit der Behandlung (Infektionsraten), der Verträglichkeit und ihrer Lebensqualität dokumentiert [Kirch W 2010] [Kirch W 2012]. SIGNS wurde von Mitgliedern eines interdisziplinären Expertengremiums geplant und in die Praxis umgesetzt ("investigator-initiated study"). Die Studie wird von der Firma Baxter durch einen Unrestricted Educational Grant unterstützt; es werden jedoch die zugelassenen intravenösen und subkutanen IgG-Präparate aller Hersteller dokumentiert. Aktuelle Informationen zur Studie finden sich auf der Website ClinicalTrials.gov (Studiennummer NCT01287689) und auf der Website der SIGNS-Studie (http://www.signs-studie.de). Ausweislich eines Zwischenberichts vom 1. November 2011 hatten von den 306 bis dahin eingeschlossenen Patienten 147 einen sekundären Immundefekt (SID). Im Mittel waren die Patienten mit SID 63 Jahre alt, und in 52% der Fälle Männer. Eingeschlossen wurden vor allem Patienten mit CLL (43%), indolentem Lymphom (26%) oder MM (14%). Daten zur Wirksamkeit der Behandlung stehen noch aus.

Behandlungsintervalle und Dosierung

In mehreren Studien wurde überprüft, welche Immunglobulindosierung zur Vermeidung bakterieller Infektionen erforderlich ist. In einer prospektiv randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie wurden 2 Dosisstufen verglichen (250 mg/kg KG vs. 500 mg/kg KG alle 4 Wochen über ein Jahr). Achtzehn Patienten wurden in die Niedrigdosisgruppe, 16 in die Hochdosisgruppe randomisiert [Chapel HM 1994a]. Es zeigte sich, dass auch durch die niedrige Dosisstufe schwere bakterielle Infektionen mit der gleichen Effektivität verhindert werden konnten. Durch beide Dosisregimes ließen sich Immunglobulinspiegel von >6 g/l erzielen. In weiteren Studien konnte die Effektivität der niedrigen Immunglobulindosierung bestätigt werden [Jurlander J 1994]. Fünfzehn Patienten mit CLL, Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen wurden mit 10 g Immunglobulin i.v. alle 3 Wochen behandelt. Auch hier konnten im Vergleich zum selben Zeitraum bei den gleichen Patienten vor Beginn der Immunglobulinersatztherapie eine signifikante Reduktion febriler Episoden und eine Verringerung der Anzahl an Krankenhauseinweisungen erzielt werden. Die wichtigsten Studien zu Effektivität und Dosierung der Immunglobuline fasst Tab. 6.5.2 zusammen.

Tab. 6.5.2: Studien zur Effektivität der Immunglobulinsubstitution bei CLL-Patienten

Autoren

Pat.** (n)

Design

Dosis

Infektions-
art

Infekte IG-
Gruppe***

Infekte Kontroll-
gruppe****

p-
Wert

[Cooperative ... 1988]*

81

rando-
misiert

400 mg/kg KG alle 3 Wochen

alle

1,61

2,03

<0,05

schwere Infektion

0,32

0,38

[Griffiths H 1989]

12

rando-
misiert

400 mg/kg KG alle 3 Wochen

alle

3,44

6,69

<0,05

schwere Infektion

0,34

1,97

[Jurlander J 1994]

15

histo-
rische Kon-
trolle

10 g alle 3 Wochen

alle

2,20

4,50

<0,05

schwere Infektion

0,36

1,14

[Boughton BJ 1995]

42

rando-
misiert

18 g alle 3 Wochen

alle

0,29

0,61

<0,05

schwere Infektion

0,20

0,55

[Molica S 1994]

42

Cross-
over

300 mg/kg KG alle 4 Wochen

alle

0,45

0,93

<0,05

schwere Infektion

0,02

0,28

* [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988]
** Patientenanzahl
*** Infekte pro Patientenjahr in der Immunglobulingruppe
**** Infekte pro Patientenjahr in der Kontrollgruppe

Zusammengefasst lassen diese Studien den Schluss zu, dass auch niedrige Immunglobulindosierungen (z.B. 10 g alle 3 Wochen oder 15 g alle 4 Wochen) ausreichend sind, um die Inzidenz der bakteriellen Infekte signifikant zu verringern. Oberhalb dieser Dosierung scheint es keine relevante Dosis-Wirkungs-Beziehung zu geben.

Es ist zu beachten, dass die genannten Studien relativ alt sind. Neuere Studien zur intravenösen Immunglobulingabe bei sekundären Immunschwächen gibt es nicht. Eine Meta-Analyse der Cochrane Collaboration von 2008 fasst die o.g. Studien zusammen und bestätigt die Effektivität. Die Autoren raten zur intravenösen Immunglobulingabe bei Patienten mit CLL und multiplem Myelom, können aber keine konkreten Empfehlungen zur Dosierung aus den vorhandenen Daten ableiten [Raanani P 2009].

Immunglobuline beim multiplen Myelom

Auch bei 82 Patienten mit multiplem Myelom in stabiler Krankheitsphase wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie zum Nutzen der i.v. Immunglobulinsubstitution durchgeführt [Chapel HM 1994b]. Im Verumarm wurden 41 Patienten mit 400 mg Immunglobulin/kg KG alle 4 Wochen über die Dauer von einem Jahr behandelt. Im Placeboarm erhielten die Patienten ein äquivalentes Volumen in 4%iger Albuminlösung. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Inzidenz schwerer Infektionen im Immunglobulinbehandlungsarm (p=0,01); 44 dieser 82 Patienten erhielten einen Monat vor Beginn der Studie eine Pneumovax-Impfung. Diejenigen Patienten, die nach der Impfung einen weniger als zweifachen Anstieg des IgG-Antikörper-Titers gegen Pneumokokken aufwiesen ("poor responders"), hatten den größten Benefit durch die Immunglobulinsubstitution.

Subkutane Immunglobulingaben

Eine Alternative zur monatlichen i.v. Immunglobulininfusion stellt die rasche s.c. Infusion der Immunglobuline mittels Infusionspumpe dar. Die Serum-IgG-Spiegel unterscheiden sich unter i.v. Gabe oder s.c. Gabe nicht signifikant. Durch beide Applikationsarten werden stabile Werte erreicht. Durch die verzögerte Resorption werden innerhalb von 2-4 Tagen Maximalspiegel erreicht, die wegen der kurzen, regelmäßigen Abstände der Substitution auf einem konstanten Niveau bleiben und nicht unter therapeutisch wirksame Spiegel absinken.

In 2 Studien konnte die Effektivität dieser Applikationsform bei Patienten mit primärem Antikörpermangel nachgewiesen werden [Gardulf A 1991] [Thomas MJ 1993]. Auch bei einer Gruppe von Patienten mit sekundärer Hypogammaglobulinämie (14 Patienten mit CLL, ein Patient mit Lymphom, 2 Patienten mit M. Waldenström) konnte gezeigt werden, dass die s.c. Gabe von 50 mg Immunglobulin/kg KG einmal wöchentlich zu einer signifikanten Reduktion der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Infekten führt (p<0,05). Auch die Häufigkeit der Antibiotikabehandlungen konnte signifikant reduziert werden (p<0,05). Die Inzidenz unerwünschter, milder oder mittelschwerer Nebenwirkungen ist unter s.c. Gabe seltener als unter i.v. Gabe. Schwere Nebenwirkungen oder anaphylaktische Reaktionen treten bei beiden Applikationsarten extrem selten auf und wurden bei der subkutanen Applikation in klinischen Studien nicht beobachtet. Auch bei IgA-Mangel-Patienten sind bisher keine Unverträglichkeitsreaktionen unter s.c. Gabe dokumentiert [Chapel H 2000] [Gardulf A 1995].
Diese Applikationsform stellte eine Alternative v.a. für Patienten mit schlechten Venenverhältnissen dar oder für Patienten, die einer häuslichen Behandlung bedürfen.

Sicherheit der Immunglobulinsubstitution

Infusionsassoziierte Nebenwirkungen der i.v. Immunglobulinsubstitution sind selten und reichen von milden Reaktionen wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Übelkeit, bis hin zu den extrem seltenen anaphylaktischen Reaktionen. Die Häufigkeit der nicht anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten mit primärem Antikörpermangelsyndrom liegt zwischen 1% und 15% [Duhem C 1994]. In der oben genannten multizentrischen Immunglobulinstudie bei CLL-Patienten [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988] zeigten sich milde, infusionsassoziierte Nebenwirkungen bei <2% der Patienten. In der genannten Studie bei Patienten mit multiplem Myelom zeigten sich diese Nebenwirkungen etwas häufiger [Chapel HM 1994b]. Milde Reaktionen traten bei 12% der mit Immunglobulinen behandelten Patienten auf. Zwei Patienten in dieser Studie mit vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung entwickelten ein Nierenversagen.

Sollten bei Patienten die genannten infusionsassoziierten Nebenwirkungen bei den ersten Infusionen auftreten, so ist ein Wechsel des Immunglobulinpräparats empfehlenswert. Nach unseren Erfahrungen verschwinden die Beschwerden durch die Anwendung eines alternativen Präparats in den meisten Fällen. Eine Kontraindikation gegen die Substitution mit Immunglobulinen stellt der IgA-Mangel mit nachgewiesenen Anti-IgA-Antikörpern dar.

Polyvalente Immunglobuline können nur durch die Verarbeitung von menschlichem Plasma gewonnen werden. Dieses birgt jedoch auch Risiken. In den 80er- und 90er-Jahren wurden Übertragungen von Hepatitiden durch Immunglobuline beschrieben.
Als Folge dieser Übertragungen wurden die Anforderungen an die Sicherheit der Immunglobuline von Seiten der Behörden und Hersteller erhöht.

Heute beruht das Sicherheitskonzept auf drei Säulen.
Die erste Säule ist die Qualität des Spenderplasmas. Die meisten Hersteller halten dazu Qualitätsstandards wie IQPP ("International Quality Plasma Program") und QSEAL ("Quality Standard of Excellence, Assurance and Leadership") ein. Die Sicherheit gegenüber Prionen wird ebenfalls durch den Ausschluss von bestimmten Spendern gesichert.

Die zweite Säule bilden moderne Testverfahren, die jedes Spenderplasma heute durchlaufen muss. Hier wird nach der Spende mit serologischen Tests, Sperrlagerung, PCR-Rückverfolgungsverfahren und Nachtestungen des Plasmaproduktionspools die Sicherheit des Endproduktes weiter optimiert. Besonders das PCR-Rückverfolgungsverfahren hat deutlich zur Sicherheit der heutigen Immunglobuline beigetragen. Dazu werden positiv getestete Plasmaspenden vor der Verarbeitung entfernt und der Spender benachrichtigt und gesperrt. Zurzeit stellt die Testung auf 6 Viren mittels PCR (HIV1/HIV2/HBV/HCV/Parvovirus B19 und HAV) den höchsten Standard dar.

Die dritte Säule ist die Pathogeninaktivierung und -entfernung. Dabei kommen verschiedene Methoden zum Einsatz, häufig werden mehrere Methoden kombiniert. Zur Sicherheit tragen besonders die Ethanolfällungsschritte, die S/D-Behandlung und die 35-nm-Nanofiltration sowie die Einstellung auf einen niedrigen pH-Wert bei erhöhter Temperatur bei.

Durch das 3-Säulen-Konzept wurde die Übertragung von Infektionen so stark minimiert, dass letztmalig 1994 eine Hepatitis-C-Übertragung beobachtet wurde. "Die Übertragung viraler Erreger gilt heute als ausgeschlossen." [Schmidt RE 2009].

Neuere Daten sprechen dafür, dass auch Prionen durch die Kälte-Ethanol-Fraktionierung komplett entfernt werden können [Poelsler G 2008].

Auswahl der Immunglobulinpräparate

In den Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer in der 4. Auflage von 2008 sind detaillierte Qualitätskriterien für Immunglobulinpräparate festgelegt worden. Alle Präparate werden aus einem Pool von mindestens 1.000 gesunden Einzelpersonen hergestellt. Eine Schutzwirkung von intravenösen Immunglobulin-Präparaten (IVIG) gegenüber experimentellen Infektionen wurde für alle kommerziell verfügbaren Präparate nachgewiesen. Vergleichende Studien zur Wirksamkeit der verschiedenen, zellverfügbaren Präparate existieren nicht. Somit sollten nach unserer Einschätzung die kostengünstigsten Präparate mit der schnellsten Infusionsgeschwindigkeit gewählt werden.

Kosten-Nutzen-Analyse

Weeks und Kollegen publizierten im Jahre 1991 die bisher einzige aussagekräftige Kosten-Nutzen-Analyse der Immunglobulinsubstitution bei Patienten mit CLL [Weeks JC 1991]. Hierbei zeigte sich kein Vorteil der Immunglobulingabe hinsichtlich der Kosteneffizienz. Einschränkend muss jedoch zu dieser Untersuchung bemerkt werden, dass die Analyse bei der Studie mit der bisher geringsten Effektivität und der höchsten Immunglobulindosierung durchgeführt wurde. Darüber hinaus sind die Bedingungen des amerikanischen Gesundheitswesens nur eingeschränkt auf die des deutschen übertragbar. Eine vorsichtige Kalkulation für die deutschen Verhältnisse wurde im Jahre 2000 von Glasmacher und Kollegen durchgeführt [Glasmacher A 2000]. Sie verwendeten die Daten der Jurlander-Studie von 1994, die mit wesentlich niedrigerer Immunglobulindosierung durchgeführt worden war (10 g alle 3 Wochen) als die Studie von Weeks und Kollegen. Zugrunde gelegt wurden die Immunglobulinpreise der Roten Liste 02/1999 sowie die Kostendaten der Weeks-Analyse. In dieser Modellrechnung lagen die Kosten für Prophylaxe und Therapie von Infektkomplikationen nach 12 Monaten bei 30.559 DM für Patienten mit Prophylaxe und bei 13.023 DM für Patienten ohne Prophylaxe.

Die Gesamtkosten der s.c. Immunglobulingabe sind trotz der Investitionen in eine tragbare Medikamentenpumpe nach Angaben der Arzneimittelhersteller niedriger als die der i.v. Therapie. Die Arzneimittelkostendifferenz zu intravenösen Therapiemöglichkeiten beträgt in Abhängigkeit des eingesetzten Arzneimittels ca. 25% pro Jahr [Högy B 2005] [LAUER-Taxe 2011].


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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