Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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1.5 Prophylaxe und Therapie urogenitaler Nebenwirkungen: Hämorrhagische Zystitis

Autor/en: K. Oechsle, M.W. Beckmann, M. Heck, J.T. Hartmann, C. Bokemeyer
Letzte Änderung: 02.04.2012

Die Oxazaphosphorine Cyclophosphamid und Ifosfamid finden in der zytostatischen Therapie häufigen Einsatz. Eine wichtige Nebenwirkung ist die hämorrhagische Zystitis. Die klinischen Symptome der hämorrhagischen Zystitis sind Hämaturie, ständiger Harndrang mit Pollakisurie und Algurie. Bei vorbestrahlten Patienten oder solchen mit floriden bakteriellen Zystitiden ist das Risiko einer Zytostatika-induzierten hämorrhagischen Zystitis zusätzlich erhöht. Ohne prophylaktische Maßnahmen tritt sie innerhalb weniger Tage nach Applikation dosisabhängig bei Cyclophosphamid bei bis zu 50% und bei hochdosiertem Ifosfamid bei bis zu 100% der Patienten auf. Eine hämorrhagische Zystitis kann seltener auch durch Busulfan, Doxorubicin, Fludarabin und Cabazitaxel verursacht werden.

Während die hämorrhagische Urothelschädigung eine akute Oxazaphosphorin-assoziierte Toxizität darstellt, kann bei längerer Behandlung mit Oxazaphosphorinen auch eine chronische Urothelschädigung im Sinne einer Blasenfibrose mit erhöhtem Risiko der malignen Entartung auftreten.
Eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der hämorrhagischen Zystitis spielen die urotoxischen Metabolite Acrolein und 4-Hydroxy-Cyclophosphamid. Das Thiolderivat Mesna (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium, PubChem CID 23662354) inaktiviert diese Metabolite nicht-enzymatisch über das Glutathionsystem der Nierentubuli im Urin. Da Mesna i.v. als nicht aktives, nicht gewebegängiges Dimesna appliziert und erst im renalen Tubulussystem in Mesna reduziert wird, ist nicht von einer Interaktion zwischen Mesna und den zytostatisch wirkenden Oxazaphosphorinen im Blut auszugehen. Mesna verringert das Risiko der akuten und der chronischen Urothelschädigung durch Oxazaphosphorine.
Neben der Mesnaapplikation stellt die großzügige Hydrierung mit mindestens 3 l oral oder i.v. verabreichter Flüssigkeit pro Tag den zweiten wesentlichen Faktor der Zystitisprophylaxe dar. Andere Maßnahmen, wie Blasenspülungen, Harnalkalisierung oder die N-Cystein-Gabe, werden nicht mehr empfohlen.
Der Einsatz von Mesna wird generell bei jeder Ifosfamidapplikation und bei Cyclophosphamiddosierungen von >10 mg/kg KG bzw. >750 mg/m2 KOF empfohlen. Mesna steht sowohl als parenterales als auch als orales Arzneimittel zur Verfügung, wobei die für die parenterale Gabe vorgesehene Dosierung bei der oralen Applikation stets verdoppelt werden muss, da durch die begrenzte gastrointestinale Absorption entsprechend geringere Plasmakonzentrationen erreicht werden. Außerdem ist zu beachten, dass bei oraler Applikation die erste Mesnagabe bereits 2 Stunden vor der Oxazaphosphorininfusion erfolgen muss, um rechtzeitig ausreichende Spiegel in den Harnwegen zu erreichen.
Abhängig von der Dosis des Oxazaphosphorins gelten bei Infusionsdauern von bis zu 2 Stunden derzeit die in Tabelle 1.5.1 dargestellten Mesnaapplikationsschemata zur Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis.

Tab. 1.5.1: Therapieschemata zur Mesnadosierung bei Bolusoxazaphosphorinapplikation

Oxazaphosphorindosis

Mesnadosis (i.v.)

Mesnadosis (p.o.)

Ifosfamid:
<3 g/m2 KOF/Tag bzw. Cyclophosphamid:
10-50 mg/kg KG

Jeweils 20% der Oxazaphosporindosis zu den Stunden 0, +4 und +8 als Bolus

40% der Oxazaphosporindosis i.v. zur Stunde 0 und jeweils 40% der Oxazaphosporindosis p.o. zu den Stunden +2 und +6

Cyclophosphamid:
>/= 50 mg/kg KG

Jeweils 50% der Oxazaphosporindosis zu den Stunden 0, +3, +6 und +9 als Bolus sowie 100% der Oxazaphosporindosis als Dauerinfusion über 24 Stunden

Keine orale Applikation

Bei der Ifosfamiddauerinfusion muss beachtet werden, dass während der gesamten Infusionsdauer der urotoxische Metabolit Acrolein entsteht und renal eliminiert wird, so dass eine kontinuierliche Mesnagabe den derzeitigen Standard darstellt. Da die Halbwertszeit der Oxazaphosphorine bei 5-7 Stunden liegt, sollte zudem die Mesnadauerinfusion 12 Stunden über das Ende der Oxazaphosphorininfusion hinaus weitergeführt werden. Mesna kann bei der Dauerinfusion zusammen mit Ifosfamid in einem Infusionssystem appliziert werden, da zwischen diesen beiden Substanzen keine physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten bestehen [Aeschlimann C 1998] [Katz A 1995] [Kurovski V 1997] [Mace J 2003] [Hensley ML 2009].

Auch bei der Ifosfamiddauerinfusion erfolgt die Dosierung des Mesnas dosisabhängig. Ein entsprechendes Schema ist in Tabelle 1.5.2 dargestellt.

Tab. 1.5.2: Therapieschemata zur Mesnadosierung bei Ifosfamiddauerinfusion

Ifosfamiddosis

Mesnadosierungsschema

3-5 g/m2 KOF/24 Stunden

20% der Ifosfamiddosis als Bolus zur Stunde 0 und 50% der Ifosfamiddosis ab Stunde 0 bis 12 Stunden nach Ifosfamidgabe kontinuierlich i.v.

>5 g/m2 KOF/24 Stunden

20% der Ifosfamiddosis als Bolus zur Stunde 0 und 100-120% der Ifosfamiddosis ab Stunde 0 bis 12 Stunden nach Ifosfamidgabe kontinuierlich i.v.

Ist trotz einer Mesnaprophylaxe eine Oxazaphosphorin-induzierte hämorrhagische Zystitis aufgetreten, ist die großzügige i.v. Flüssigkeitssubstitution die Therapie der Wahl, um die wichtigste Komplikation, die Blasentamponade, zu verhindern. Weitere Therapieoptionen stellen die Gabe von Prednison (1-2 mg/kg KG) und die Einlage eines Blasenspülkatheters mit kontinuierlicher Spülung dar. Bei ausgeprägter Makrohämaturie kann eine intravesikale Applikation von Cyklokapron (500-1000 mg pro Spülbeutel) über einen Blasenkatheter versucht werden. Im Extremfall kann eine Embolisation der A. illiaca interna oder eine Zystektomie in Betracht gezogen werden.

Zystitiden bei hämatologischen und onkologischen Patienten können aber nicht nur durch Chemotherapie, sondern auch durch Strahlentherapie oder bakterielle Infektionen (vgl. Harnwegsinfektionen) ausgelöst werden.
Urin-Stix-Untersuchungen können bei onkologischen Patienten nicht nur dem Nachweis von Hämorrhagien oder Infektionen dienen, sondern auch Hinweise auf andere Toxizitäten geben, wie z.B. eine Proteinurie unter Bevacizumab (vgl. Kapitel 2.1 Nephrotoxizität) oder internistische Komorbiditäten.


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
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2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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