Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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11 Gerinnungsstörungen und Thrombosen: 11.1 Einleitung, Häufigkeit, Pathophysiologie

Autor/en: A. Matzdorff, M. Baumhäkel
Letzte Änderung: 01.09.2012

Einleitung

Der französische Arzt und Forscher Armand Trousseau beschrieb als erster den Kausalzusammenhang zwischen Thromboembolien und malignen Erkrankungen [Trousseau A 1865], [Übersicht bei Khorana AA 2003]. Er ging so weit, dass er bei Patienten mit idiopathischer Thrombose das Vorliegen einer bisher nicht erkannten Krebserkrankung postulierte. Tragischerweise musste Trousseau wenige Jahre später bei sich selber die gleiche Diagnose stellen. Er entwickelte eine Beinvenenthrombose; 1867 verstarb Trousseau an einem Magenkarzinom.
Weniger bekannt ist, dass - wenn man das Publikationsdatum betrachtet - noch vor Trousseau der deutsche Arzt J. Werner die Assoziation von Tumoren und Thrombosen in seiner Promotionsarbeit publizierte [Werner J 1860]. Werner war Schüler von Trousseau und weist korrekterweise darauf hin, dass sein Lehrer diese Beobachtung als Erster gemacht habe.

Heute wird der Begriff des Trousseau’schen Syndroms sowohl im engen Sinne für das Auftreten von Thrombosen und Lungenembolien als Indikatorereignis einer bisher nicht erkannten Tumorerkrankung gebraucht als auch weiter gefasst für das insgesamt häufigere Auftreten von Thrombosen und Embolien bei Patienten mit Tumoren [Khorana AA 2003] [Varki A 2007]. Beide Definitionen unterstreichen die klinische Beobachtung, dass Tumorpatienten ein erhöhtes Thromboembolierisiko tragen und entsprechender Behandlung bedürfen.

Häufigkeit

Die Zahl der Tumorpatienten nimmt zu. Bereits jetzt beträgt das Lebenszeitrisiko an Krebs zu erkranken in den westlichen Ländern ca. 40% [Howlader N 2011]. In den nächsten Jahren wird diese Zahl auf ca. 60% ansteigen [Mathers CD 2006]. Thrombosen sind eine typische Komplikation von Tumorerkrankungen [Sallah S 2002] [Paneesha S 2010]. 10-15% aller Patienten entwickeln eine symptomatische Thrombose, autoptische Untersuchungen zeigen eine noch viel höhere Inzidenz von bis zu 50%. Viele Thrombosen sind asymptomatisch oder die Beschwerden werden durch die Grunderkrankung überdeckt.

Bezüglich des Thromboserisikos der verschiedenen Tumoren schwanken die Angaben. In der Regel finden sich jedoch Bronchial-, Pankreas-, Magen-, Kolon-, Ovarialkarzinome, ZNS-Tumoren und Lymphome unter den am häufigsten genannten Entitäten [Khorana AA 2008] [Levitan N 1999] [NCCN 2010] [Pabinger I 2011] [Paneesha S 2010] [Rickles FR 1983] [Sack GH 1977].

Umgekehrt wird bei 1-10% der Patienten mit spontaner, ursächlich zunächst nicht geklärter Thrombose in den Folgemonaten ein malignes Leiden diagnostiziert [Douketis JD 2009] [Schulman S 2000] [Sørensen HAT 2008]. In den ersten 6-12 Monaten nach einer spontanen Thrombose und bei Patienten über 40 Jahren ist das Risiko besonders hoch, dass sich eine klinisch bisher unauffällige Tumorerkrankung manifestiert. Aus dieser Assoziation ergibt sich die Indikation zur begrenzten Tumorsuche bei idiopathischer Thrombose (Röntgen-Thorax, Sonographie, Blutbild und "Routine"-Serumwerte). Auf die üblichen Krebsvorsorgeuntersuchungen sollte hingewiesen werden. Es bleibt umstritten, ob eine extensive Tumorsuche mit Computertomographie, Endoskopie und Tumormarkerbestimmung nur zu einer früheren Diagnose statt einer Lebensverlängerung führt [Carrier 2008] [van Doormaal 2011b].

Pathophysiologie

Es ist kein Zufall, dass Tumorprogression und Gerinnungsaktivierung klinisch assoziiert sind. Eine Vielzahl von Mechanismen ist daran beteiligt [Varki A 2007]. Im Sinne der besseren Übersichtlichkeit soll zwischen der Gerinnungsaktivierung (1) durch den Tumor, (2) durch die Tumortherapie und (3) durch unspezifische weitere Faktoren unterschieden werden:

1) Gerinnungsaktivierung durch den Tumor

Tumoren - besonders gastrointestinale Adenokarzinome - können Cancer Procoagulant A, eine Serinprotease bilden. Cancer Procoagulant A aktiviert Faktor X [Edwards RL 1993] [Molnar S 2007]. Eine aktuelle Studie bewertet Cancer Procoagulant A jedoch nur als schwachen thrombophilen Faktor [Kaźmierczak M 2005].
Tumorzellen bilden und sezernieren Tissue Factor. Tissue Factor ist einerseits ein Wachstumsfaktor für den Tumor selbst [Callander NS 1992] [Kakkar AK 1999] [van den Berg YW 2011], andererseits ein Gerinnungsaktivator [Owens 2011] [Rao LV 1992]. Tissue Factor aktiviert Faktor VII und im folgenden Schritt Faktor X.
Adenokarzinome können Mucine - große glykolisierte Makromoleküle - sezernieren. Diese aktivieren Thrombozyten und Leukozyten [Kim YJ 1999] [Varki NM 2002] [Wahrenbrock M 2003].

Weitere Substanzen, die von Tumorzellen freigesetzt werden und die Gerinnung verändern sind profibrinolytische Faktoren (uPA, tPA), antifibrinolytische Faktoren (PAI-1, 2) und Zytokine (TNF-alpha, IL-1). Zytokine induzieren die Expression von Tissue Factor auf Monozyten und Endothelzellen und die Freisetzung von antifibrinolytischem Plasminogen-Aktivator-Inhibitor. Zusätzlich wird das antikoagulatorisch wirksame Thrombomodulin auf Endothelzellen durch Zytokine herunterreguliert. Insgesamt wird die Gefäßwand "thrombophiler". Parallel beobachtet man eine Erhöhung des C4-Bindungsproteins im Plasma. C4-Bindungsprotein bindet freies Protein S, wodurch dessen Aktivität vermindert wird. Da Protein S ein wichtiger Co-Faktor für das antikoagulatorisch wirksame Protein C ist, wird die Protein C-Aktivität ebenfalls vermindert [Kemkes-Matthes B 1992].

Diese Aktivierung des Gerinnungssystems ist kein zufälliges Nebenphänomen, sondern wird von der Tumorzelle gezielt in Gang gesetzt. Sie induziert die Bildung von Thrombin und Fibrin. Thrombin ist ein Wachstums-Faktor und steigert die Resistenz der Tumorzellen gegen Zytostatika [Schiller H 2002]. Durch Fibrin werden zirkulierende Tumorzellen "klebrig", so dass sie besser an der Gefäßwand anhaften und Metastasen bilden können. Außerdem fördert Fibrin die Neoangiogenese im Tumorgewebe [Francis JL 2002].

Wenn Chemotherapie und Bestrahlung zum Absterben von Tumorzellen (und umgebendem gesundem Gewebe) führt, wird DNA freigesetzt. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass diese DNA die Gerinnung aktivieren kann [Kannemeier C 2007] [Swystun LL 2011].

2) Gerinnungsaktivierung durch Chemotherapeutika

Chemotherapeutika können das Gerinnungssystem beeinflussen und die Thromboseentstehung fördern. Asparaginase hemmt die Proteinsynthese und führt zu einer Verminderung von pro- und antikoagulatorisch wirksamen Gerinnungsfaktoren (AT III, Protein C, Fibrinogen). Tamoxifen erhöht das Thromboserisiko um das 1,6-fache [Fisher B 1998]. Angesichts der großen Anzahl behandelter Patientinnen ist diese geringe Risikoerhöhung jedoch klinisch höchst relevant. Ein besseres Nebenwirkungsprofil hat der Aromatasehemmer Anastrozol: Die Erhöhung der Thromboseneigung ist wahrscheinlich nur minimal [Caine GR 2003b].

Einige der neuen Anti-Tumorwirkstoffe tragen ebenfalls ein erhöhtes Thromboserisiko [Caine GR 2003a]. Thalidomid und Lenalidomid (Immunemodulatory Drugs = IMiDe) werden bei der Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt. Das Thromboserisiko unter IMiDe wird mit 4-28% angegeben [Palumbo A 2011] [Santos AB 2003]. Die aktuellen Leitlinien empfehlen für alle Patienten, die IMiDe nicht nur als Monotherapie, sondern zusammen mit Steroiden oder Chemotherapie erhalten, eine Thromboseprophylaxe [Lyman GH 2007] [Mandalà M 2011] [Pabinger I 2011].

Der anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab hat sich in den letzten Jahren bei der Therapie des kolorektalen Karzinoms, bei Bronchial- und Mammakarzinomen sowie zahlreichen anderen Tumorentitäten etabliert. Dabei wurden vermehrt venöse und arterielle Thrombosen beobachtet [Kabbinavar F 2003] [Tebbutte NC 2011]. Andere Studien finden keinen signifikanten Anstieg [Hurwitz HI 2011]. Die synthetischen anti-VEGF Wirkstoffe Sorafenib und Sunitinib scheinen ebenfalls arterielle und venöse Thrombosen auszulösen [Choueiri TK 2010] [Kuenen BC 2003] [Zangari M 2009]. Die Ursache dafür ist unklar, eine Endothelschädigung wird angenommen.

Tab. 11.1: Zytostatika, Supportiva und mögliche Pathomechanismen für ein erhöhtes Thromboserisiko (Übersichten bei [Lechner D 2008] [Haddad TC 2006])

Fluoropyrimidin (5FU, Capecitabin, UFT, möglicherweise auch S1)

Vasospasmus, arterielle und venöse Thrombosen

Cisplatin

Thrombosen, Raynaud Syndrom, Endothelschädigung, Begleittherapie mit Dexamethason zur Antiemese

L-Asparaginase

Thrombophilie durch Veränderung der Plasmaspiegel von Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren, insbesondere AT III, Protein C, Protein S

Tamoxifen

Thrombophilie durch Veränderung der Plasmaspiegel von Gerinnungsfaktoren

Dexamethason

Thrombophilie durch Veränderung der Plasmaspiegel von Gerinnungsfaktoren

Erythropoetin

Thrombophilie durch Veränderung der Plasmaspiegel von Gerinnungsfaktoren, vermehrte Tissue Factor Expression auf Endothelzellen

VEGF Inhibitoren (Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib)

Endothelschädigung, Freilegung subendothelialer Strukturen

ImiDe (Thalidomid, Lenalidomid)

Endothelschädigung, Veränderungen von Faktor VIII, von Willebrand-Faktor

In der klinischen Praxis sollte vor einer Therapie mit thrombophilen Substanzen der Patient bzgl. persönlicher und familiärer Risikofaktoren befragt und ggf. zusammen mit einem hämostaseologisch erfahrenen Arzt über die weitere Diagnostik und prophylaktische Antikoagulation entschieden werden. Wahrscheinlich kann man bei Patienten mit Risikofaktoren (Spontanthrombose in der Vergangenheit, positive Familienanamnese, bekannte Thrombophilie, etc.) nicht auf die Wirkstoffe der Tab. 11.1 verzichten, weil das Ziel der Tumorkontrolle höherrangig ist. Man wird aber verstärkt auf klinische Thrombosezeichen achten. Erythropoetin kann durch Bluttransfusionen ersetzt werden, Tamoxifen durch Aromatasehemmer. Man würde aber nicht, nur um Tamoxifen weiter geben zu können, eine neue Thromboseprophylaxe, z.B. mit niedermolekularem Heparin beginnen.

3) Gerinnungsaktivierung durch unspezifische Begleitfaktoren

Tumoren sind Erkrankungen des höheren Lebensalters und allein schon dieses höhere Alter ist mit einem Anstieg des Thromboserisikos assoziiert. Außerdem sind Tumorpatienten häufig in ihrer Mobilität eingeschränkt. Schmerzen, Schwäche und reduzierter Allgemeinzustand führen zur vermehrten Bettlägerigkeit (z.B. bei Karnofsky-Index ≤50%, ECOG-Score ≥3). Im Rahmen der Akute-Phase-Reaktion bei Infektionen oder nach Operationen erhöhen sich die Plasmaspiegel von Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Faktor VIII). Dazu kommen intravenöse Fremdkörper (Venenkatheter, Ports) oder die Kompression von Gefäßen (z.B. durch vergrößerte Lymphknoten, Tumorinvasion). Ein zusätzliches Problem ist die Verlagerung der onkologischen Therapie in den ambulanten Versorgungsbereich. Die zumeist älteren Patienten sind zu Hause wenig mobil. Wenn Sie dort Thrombosen und Embolien entwickeln, haben sie nicht die notwendige Erfahrung, diese Komplikation zu erkennen und zeitnah einer adäquaten medizinischen Versorgung zuzuführen. Deshalb sollte jeder Patient mit ambulanter Chemotherapie nicht nur über die Nebenwirkungen der Zytostatika, sondern auch über das mögliche Auftreten von Thrombosen und die entsprechenden Symptome (Schwellung, Schmerzen, Spannungsgefühl in den Beinen, neue Luftnot, Tachykardie) aufgeklärt werden.

Merke: Thrombosen sind bei Patienten mit Tumorerkrankungen häufig. Es gibt nicht nur einen Pathomechanismus; dies macht es unwahrscheinlich, dass man in naher Zukunft einen Wirkstoff oder ein Therapieverfahren entwickeln kann, dass alle genannten Risikofaktoren abdeckt.


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Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
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