Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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11 Gerinnungsstörungen und Thrombosen: 11.5 Heparin als Anti-Tumor-Wirkstoff

Autor/en: A. Matzdorff, M. Baumhäkel
Letzte Änderung: 01.09.2012

In einer älteren Studie zur Dauer der Antikoagulation bei venöser Thrombose war aufgefallen, dass in der Gruppe mit 6-monatiger Antikoagulation weniger Tumoren auftraten, als bei nur 6-wöchiger Antikoagulation [Schulman S 2000]. Es gibt eine Reihe von Fallberichten, dass sich Tumoren unter Antikoagulation zurückbildeten, bzw. zum Stillstand kamen.

Tab. 11.5: Fallberichte zur Wirksamkeit von Heparin bei Tumorpatienten

Albert-Weil J, Nehorais J.
A propos de deux cas de neoplasies non justiciable des therapeutiques classiques, traitees per des injections intravenineuses d’heparine et des injections intramusculaires d’un extrait des sangue.
Rev Pathol Gen Comparée 1954;54:1014-1020

Vollständige Rückbildung eines Uterus-Karzinoms und deutliche Verkleinerung eines Bronchialkarzinoms nach Behandlung mit Heparin und Blutegel-Extrakt

Astedt B, Glifberg I, Mattsson W, Trope C.
Arrest of growth of ovarian tumor by tranexamic acid.
J Am Med Assn 1977;238:154-155

Besserung eines malignen Aszites durch intraperitoneale Injektion von verschiedenen Substanzen, u.a. Heparin

Astedt B, Mattsson W, Trope C.
Treatment of advanced breast cancer with chemotherapeutics and inhibition of coagulation and fibrinolysis.
Acta Med Scand 1977;201:491-493

Patientin mit fortgeschrittenem Mammakarzinom erreicht einen Krankheitsstillstand unter Tranexamsäure und s.c. Heparin.

Sadoff L, Latino F.
Complete clinical remission in a patient with advanced pancreatic cancer using mitomycin C-based chemotherapy: the role of adjunctive heparin.
Am J Clin Oncol 1999;22:187-90

Teilremission eines Pankreaskarzinoms nach Chemotherapie, anschließend Vollremission unter Heparin.

Loynes JT.
egression of metastatic non-small cell lung cancer with low molecular weight heparin.
Thromb Haemost 2002;88:686

Fast vollständige Rückbildung eines Adenokarzinoms der Lunge unter Enoxaparin (keine Chemotherapie!).

Der Nachweis einer Gerinnungs-Aktivierung bei vielen Karzinompatienten spricht für eine pathophysiologische Interaktion von Gerinnungssystem und Tumor [Iversen LH 2003]. Das Ausmaß der Gerinnungsaktivierung scheint sogar mit dem Überleben von Tumorpatienten zu korrelieren [Beer JH 2002]. Die Natur dieser Beziehung wird jedoch bisher nur in Ansätzen verstanden. Thrombin ist ein Wachstumsfaktor für Tumorzellen und fördert die Resistenz gegen Zytostatika. Fibrin unterstützt die Adhäsion zirkulierender Tumorzellen an die Gefäßwand und die Neoangiogenese im Tumorgewebe. Tumorzellen exprimieren Tissue Factor, der wiederum die Freisetzung von Wachstumsfaktoren (VEGF) und die Gewebsinvasion von Tumorzellen fördert. Viele dieser Mechanismen können von Heparin blockiert werden. Auch orale Antikoagulanzien und Thrombozytenfunktionshemmer haben unabhängig von ihrer gerinnungshemmenden Aktivität eine anti-Tumor-Aktivität [Erpenbeck L 2010] [Gasic GJ 1972] [Ornstein LD 1999] [Smorenburg SM 2001]. Klinische Erfahrungen zum Einsatz von Antikoagulanzien als Anti-Tumor Wirkstoffe sind jedoch noch begrenzt. Bei Bronchialkarzinompatienten wurde bereits in den 70er Jahren eine Verbesserung des Tumoransprechens auf die Chemotherapie durch zusätzliche Heparin-Behandlung beobachtet [Elias EG 1975]. Besonders Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom scheinen zu profitieren [Lebeau B 1994], aber auch andere Tumorentitäten zeigen Remissionen oder Wachstumsstillstand unter Antikoagulation [Zacharski LR 2000]. Bei mehreren Vergleichsstudien zwischen unfraktionierten und niedermolekularen Heparinen fiel in den 90er Jahren auf, dass Tumorpatienten im Gegensatz zu allen anderen Patientengruppen durch das niedermolekulare Heparin einen Überlebensvorteil erreichen [Green D 1992] [Prandoni P 1992]. Meta-Analysen finden eine statistisch signifikante Senkung der Mortalität bei Tumorpatienten, die anstelle unfraktioniertem Heparins ein niedermolekulares Heparin erhalten (Tab. 11.6), wobei diese Verbesserung nicht durch ein geringeres Auftreten von Thrombosen oder Blutungen bedingt war.

Tab 11.6: Verbesserung der Mortalität bei Tumorpatienten in Meta-Analysen zur antithrombotischen Wirksamkeit von unfraktioniertem vs. niedermolekularem Heparin (NMH)

Meta-Analyse

Zahl der analysierten Studien

Verminderung der Mortalität mit NMH

Lensing A Prins M, Davidson B, Hirsh J.
Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular weigh heparins.
Arch Intern Med 1995;155-601-607

10

64%

Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, et al.
Low-molecular-weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism.
Am J Med 1996;100:269-277

13

67%

Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, Hastie TJ, Garber AM.
Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis.
Ann Intern Med 1999;130:800-809

11

10%

Hettiarachchi RJK, Smorenburg SM, Ginsberg J, Levine M, Prins MH, Büller HR.
Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread.
Thromb Haemost 1999;82:947-952

9

39%

Der gezielte Einsatz eines niedermolekularen Heparins zur Tumortherapie, ohne dass eine Thrombose vorliegt, wurde bisher nur bei wenigen Patienten untersucht. Bei Endometrium- und Ovarialkarzinomen, nicht jedoch bei Mammakarzinomen, wurde ein Überlebensvorteil mit Certoparin (3000 E 1x tgl. s.c.) beobachtet [von Tempelhoff GF 2000]. Erstaunlicherweise reichte eine nur 7-tägige perioperative Certoparin-Gabe, um dieses Ergebnis zu erreichen. Eine weitere Studie prüfte die Gabe von Dalteparin (5000 E s.c. für 10 Monate) gegen Placebo bei Tumorpatienten, die keine Thrombose oder Embolie hatten, und fand in der Verum-Gruppe ein mittleres Überleben von 11 vs. 9 Monaten, in der Subgruppe der Patienten mit wenig fortgeschrittenen Karzinomen sogar ein mittleres Überleben von 43 vs. 24 Monaten [Kakkar AK 2004]. Leider konnte eine aktuelle Studie mit dem Wirkstoff Nadroparin keinen positiven Effekt im Sinne einer Tumorhemmung zeigen (INPACT-Studie) [van Doormaal FF 2011a]. Dies mag jedoch an dem ungewöhnlichen Studiendesign gelegen haben. Auch Studien, bei denen Tumorpatienten langfristig ein NMH zur Thromboseprophylaxe erhalten, finden nur einen Effekt auf die Thromboseinzidenz, nicht auf das Gesamtüberleben [Agnelli G 2009] [Agnelli G 2012] Zahlreiche Heparine werden aktuell auf ihre Wirksamkeit als Anti-Tumor-Wirkstoffe getestet [Mousa SA 2009]. Für eine Empfehlung für die klinische Praxis ist es sicher noch zu früh.


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
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