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16 Gonadotoxizität nach medikamentöser Therapie und Radiatio: Gonadotoxizität durch Chemotherapie

Autor/en: R. Dittrich, C. Bokemeyer, C. Kollmannsberger, L. Lotz, M.W. Beckmann
Letzte Änderung: 29.03.2013

Die Ovarien sind gegenüber zytotoxischen Chemotherapeutika ausgesprochen sensibel. Chemotherapeutika können die Granulosazellen und damit die Follikelbildung erheblich schädigen. Abhängig von der Größe des Schadens führt dies in der Regel zu einem prämaturen Ovarialversagen mit vorzeitiger Menopause und einer permanenten Infertilität. Die gonadotoxische Wirkung einer Chemotherapie hängt dabei erheblich von den verwendeten Therapeutika und der kumulativen Dosis ab [Lee SJ 2006]. Besonders Anthrazykline oder alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid zeichnen sich durch hohe Zytotoxizität aus, da diese zellzyklusunabhängig eine zytotoxische Wirkung ausüben. Es kommt zur ovariellen Fibrose sowie zum Verlust an Follikeln und Eizellen. Zudem führt die Gabe von Cyclophosphamid exponentiell zu einem dosisabhängigen Verlust der Primor­dialfollikel. Cisplatin und andere Platinverbindungen schädigen das Ovar ebenfalls, jedoch in einem geringeren Ausmaß. Anthrazykline (z. B. Doxorubicin, Bleomycin) sind mutagen und können letale Mutationen in wachsenden und präovulatorischen Eizellen verursachen. Vincaalkaloide sind bekannt dafür, Aneuploidien zu induzieren. Etoposid kann ebenfalls Aneuploidien in Eizellen bedingen [Dittrich R 2008a]. Daten zur Gonadotoxizität zielgerichteter Therapien z B. mit Antikörpern gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), den vaskularen endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder mit kleinen Molekülen wie Tyrosinkinaseinhibitoren liegen bisher nur vereinzelt vor, so dass hier keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden kann. Trastuzumab scheint keinen Einfluss auf die Amenorrhö-Rate zu haben. Nach und sogar unter Imatinibtherapie wurden im Rahmen der Imatinibstudien einige Schwangerschaften berichtet [Hensley ML 2003] (Tab. 2).

Tab. 2: Infertilität nach Therapie mit verschiedenen Zytostatika

 

Spermatotoxische Wirkung

Auslösung einer ovariellen Dysfunktion

Hohes Risiko

Chlorambucil

Cyclophosphamid

Nitrosoharnstoff

Busulfan

Fludarabin

Procarbazin

CCNU

Chlorambucil

Cyclophosphamid

Busulfan

CCNU

Mitomycin C

Mittleres Risiko

Doxorubicin

Vinblastin

Cytarabin

Cisplatin

Topoisomerase-I-Hemmstoffe

Doxorubicin

Vinblastin

Cisplatin

Topoisomerase-I-Hemmstoffe

Geringes Risiko

Methotrexat

5-Fluorouracil

6-Mercaptopurin

Vincristin

Methotrexat

5-Fluorouracil

6-Mercaptopurin

Vincristin

Unklares Risiko

Bleomycin

Etoposid

Gemcitabin

Taxane

Oxaliplatin

Irinotecan

Antikörper

Small Molecules

Etoposid

Nitrosoharnstoffe

Gemcitabin

Taxane

Oxaliplatin

Irinotecan

Antikörper

Small Molecules

Die Ausprägung der gonadalen Schädigung bei Frauen hängt des weiteren erheblich auch vom Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Therapie ab. Ältere Frauen, die bereits eine physiologische Reduktion ihres Primordialfollikelpools aufweisen, haben verglichen mit jüngeren Frauen, deren Ovarien noch eine größere Zahl primordialer Follikel aufweisen, ein höheres Risiko für ein vorzeitiges Ovarialversagen. Je älter die Patientin ist, desto kleinere Dosen der eingesetzten chemotherapeutischen Substanz können ein Gonadalversagen induzieren [Anderson RA 2011].

Bei vielen Krebsarten stellt eine Kombinationschemotherapie die Basis der modernen Behandlung dar. Eine Risikokalkulation ist hierbei durch die Verwendung unterschiedlicher Therapeutika häufig sehr schwierig. Eine grobe Abschätzung ist nur in Kenntnis der Datenlage der einzelnen Chemotherapie-Schemata und der individuellen Ovarialreserve möglich. Bei einem über 3 Monate angewandten CMF Schema (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil) erleben 66-70% der Patientinnen im Prämenopausalstatus eine prämature Ovarialinsuffizienz. Behandlungsprotokolle mit alkylierenden Substanzen wie MVPP (Nitrogen Mustard, Vinblastin, Procarbazin und Prednison), COPP (Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison) oder ChIVPP (Chlorambucil; Vinblastin; Procarbazin; Prednison) weisen eine sehr hohe gonadotoxische Wirkung auf mit Amenorrhö-Raten zwischen 38-57%. Das ABVD-Chemotherapie-Schema Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin hingegen ist nur wenig ovartoxisch [Ajala T 2010] [Matthews ML 2012] (Tab. 3).

Tab. 3: Ovarialinsuffizienz (POF) nach verschiedenen Chemotherapieschemata [ nach Beckmann MW 2006]

Chemotherapieschema

Durchschnittl. Rate der Ovarialinsuffizienz

COPP/ABVD

77%

COPP

28-86%

BEACOPP

12-70%

MOPP

13%

MVPP/ChlVPP

38-57%

Thiotepa

40%

CMF

21-100%

AC/EC ±Taxan

34-43%

Methotrexat

Meist keine

5-Fluorouracil

Meist keine

COPP: Cyclophosphamid;Vincristin; Procarbazin; Prednison
ABVD: Adriamycin (Doxorubicin); Bleomycin; Vinblastin;Dacarbazin
BEACOPP = Bleomycin; Etoposid; Adriamycin (Doxorubicin);Cyclophosphamid; Vincristin; Procarbazin; Prednison
MOPP: Mustargenhydrochlorid; Vincristin; Procarbazin;Prednison
MVPP: Mechlorethamin; Vinblastin; Procarbazin; Prednison
ChlVPP: Chlorambucil; Vinblastin; Procarbazin; Prednison
CMF: Cyclophosphamid; Methotrexat, 5-Fluorouracil
AC/EC: Adriamycin (Doxorubicin) oder Epirubicin;Cyclophosphamid

Auch bei Männern ist nach einer Chemotherapie eine Sterilität möglich, da auch hier die meisten Behandlungsoptionen eine gonadenschädigende Wirkung aufweisen. Männliche Krebspatienten leiden häufig bereits vor Therapiebeginn an einer eingeschränkten Spermatogenese. Gründe hierfür könnten sein, dass es durch die Erkrankung zu anatomischen Veränderung kommt, die eine retrograde Ejakulation bedingen, dass das hormonelle Gleichgewicht gestört wird oder dass die Keimzellen beziehungsweise deren supportive Zellen geschädigt werden [Simon B 2005].

Die genauen Mechanismen der Schädigung der Spermatogenese durch eine zytotoxische Behandlung ist bis heute noch unklar, aber es kommt nicht nur zu einer Schädigung der proliferierenden Keimzellen im Stadium der Spermatogonien, sondern auch zu einer Schädigung der Keimzellen selbst [Gassei K 2009]. Bekannt ist auch eine vorübergehende Verschlechterung der Spermienparameter nach Chemotherapie. Der Grad der Schädigung, die Chance auf spontane Refertilisierung und das Risiko zur permanenten Sterilität hängt dabei von der Art, Dosis und Fraktionierung der Therapie sowie dem Patientenalter ab.

Alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid sind auch bei Männern mit einer hohen Gefahr der Keimzellschädigung verbunden und führen zu einer Keimzellentleerung im Germinalepithelium sowie zu einer schweren Oligo- oder sogar Azoospermie innerhalb von 90 bis 120 Tagen nach Verabreichung. Eine Azoospermie ist auch kaum reversibel [Meirow D 1995]. Bei Cisplatin-haltigen Chemotherapien ist der Grad der Schädigung abhängig von der kumulativen Dosis. Nach 1x PEB-Schema (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) ist in der Regel mit keiner Einschränkung der Fertilität zu rechnen, wohingegen nach 3-4x PEB 30-40% der Patienten eine Azoospermie aufweisen [Petersen PM]. Patienten, die im Jugendalter einer Behandlung mit Doxorubicin, Vincristin oder Methotrexat, ausgesetzt waren, zeigten in bis zu 16% der Fälle eine persistierende Azoospermie im Erwachsenen­alter [Schlatt S 2012].


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
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