Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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16 Gonadotoxizität nach medikamentöser Therapie und Radiatio: Präventive Strategien zur Vermeidung der Infertilität bei antineoplastischer Therapie

Autor/en: R. Dittrich, C. Bokemeyer, C. Kollmannsberger, L. Lotz, M.W. Beckmann
Letzte Änderung: 29.03.2013

Möglichkeiten des Fertilitätserhalts bei der Frau

Alle Krankheiten, die einer ovartoxischen Therapie bedürfen, stellen eine Indikation zu fertilitätsprotektiven Maßnahmen dar. Aufgrund der Fortschritte in der Reproduktionsmedizin stehen inzwischen zahlreiche und zum Teil auch gut evaluierte fertilitätsprotektive Techniken zur Verfügung. Die fertilitätserhaltenden Maßnahmen müssen dabei auf die individuelle klinische Situation der Patientin zugeschnitten werden. Die verfügbare Zeit bis zum Beginn der onkologischen Therapie, das Alter, das Bestehen einer Partnerschaft, eine mögliche ovarielle Beteiligung an der Krebserkrankung sowie die eingesetzten gonadotoxischen Maßnahmen müssen dabei berücksichtigen werden und erfordern eine frühzeitige, intensive interdisziplinäre Kommunikation u.a. von Onkologen, Strahlentherapeuten und Reproduktionsmedizinern.

Im Folgenden werden die gegenwärtig verfügbaren Techniken des Fertilitätserhaltes bei der Frau dargestellt. Die fertilitätserhaltenden Maßnahmen werden dabei unterteilt in präventive Maßnahmen, die die natürliche Fertilität erhalten - Transposition der Ovarien bei Radiatio im Beckenbereich sowie GnRH-Analoga - und keimzellkonservierende Maßnahmen, bei denen Oozyten oder Ovarialgewebe für eine spätere Verwendung gewonnen und konserviert werden (Abb. 2).

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Abb. 2: Geplantes Vorgehen an Reproduktionszentren an deutschen Universitätszentren - Schema abgewandelt nach [Sonmezer M 2004]

Transposition der Ovarien (Ovariopexie)

Bei einer Strahlentherapie im Becken können die Ovarien aus dem strahlentherapeutischen Feld operativ heraus verlagert werden. Dies wird in der Regel laparoskopisch durch eine Spaltung des utero-ovariellen Ligamentes, des Mesovariums, beziehungsweise durch eine Eröffnung des Retroperitoneums mittels beidseitiger Spaltung des Peritoneums entlang des Ligamentum infundibulo-pelvicum erreicht, so dass eine Durchtrennung der Tube in den meisten Fällen nicht notwendig ist. Anschließend wird das jeweilig mobilisierte Ovar nach kranio-lateral am Peritoneum der jeweiligen parakolischen Rinne fixiert. Zur Lokalisationskontrolle während der Therapie wird eine Ovarialmarkierung mit röntgenologisch sichtbaren Metallclips vorgenommen.

Die Rate an regulär ovulatorischen Zyklen beträgt bei dieser Technik gemäß publizierter Literatur und bei Patientinnen unter 40 Jahren nach einer Radiatio bis zu 85% [Bisharah M 2003]. Die Erfolgsrate dieser Maßnahme, die von der applizierten Strahlendosis, der Streustrahlung sowie der Beeinträchtigung der ovariellen Gefäßversorgung abhängt, wird jedoch durch Komplikationen wie Ischämien und Zystenbildung gemindert [Han SS 2011]. Die Kosten für die Transpositionen werden in der Regel von den Krankenkassen übernommen.

Medikamentöser Ovarschutz durch GnRH-Analoga

Das Konzept zur simultanen Behandlung mit GnRH-Analoga während der Chemotherapie beruht auf der Beobachtung, dass bei inaktiven Gonaden im präpubertären Alter die Fruchtbarkeit durch Chemotherapeutika weniger beeinträchtigt wird, als in der reproduktiven Lebensphase. Mit Hilfe von GnRH-Agonisten wird die FSH-Ausschüttung postpubertärer Frauen gehemmt, wodurch ein passagerer hypogonadotroper Hypogonadismus induziert wird und die Ovarien in einen "ruhenden" Zustand versetzt werden. In einer Metaanalyse unter Einschluss von ausschließlich kontrollierten, randomisierten Studien (n=6) zeigte sich mit einer Odds-Ratio von 3,5 eine verringerte Rate eines prämaturen Ovarialversagens bei der Gabe von GnRH-Analoga [Bedaiwy MA 2011]. Allerdings zeigte die Gabe von GnRH-Agonisten in aktuellen Studien aus dem Jahre 2012 bei adjuvanter Chemotherapie bei Brustkrebs und Lymphomen keinen signifikanten Nutzen [Munster PN 2012] [Demeestere I 2012].

Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass GnRH-Analoga mindestens 1 Woche vor Beginn der Chemotherapie aufgrund der initialen vermehrten Gonadotropinfreisetzung der Hypophyse (so genannter "Flare up"-Effekt) appliziert werden sollten und mindestens noch 1-2 Wochen nach der Gabe des letzten Chemotherapiezyklus anhalten sollen. Ist das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie deutlich kürzer als eine Woche, so besteht die Möglichkeit, die GnRH-Agonisten mit GnRH-Antagonisten zu kombinieren, um den Flare up zu verringern [von Wolff M 2011].

Eine Nebenwirkung der GnRH-Analoga können klimakterische Beschwerden sein. Diese Beschwerden treten zeitverzögert auf, sind aber auch unter einer alleinigen Chemotherapie möglich. Eine Behandlung mit GnRH-Analoga über 6 Monate kann zu einer Reduktion der Knochenmasse führen. Darüber hinaus ist ein möglicher negativer Effekt auf die Prognose Östrogenrezeptor-positiver Erkrankungen (z.B. Mammakarzinom) durch die Gabe von GnRH-Analoga noch nicht geklärt.

Aufgrund der relativ sicheren und nicht invasiven Handhabung kann die Gabe des Medikamentes individuell erwogen werden [Behringer K 2012], sollte aber zur Steigerung der Effizienz mit anderen Maßnahmen der Fertilitätsprotektion kombiniert werden.

Kryokonservierung unfertilisierter und fertilisierter Oozyten

Die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sind etablierte assistierte Reproduktionstechniken, die bei Patientinnen vor einer zytotoxischen Therapie angewendet werden können. Durch ovarielle Stimulation und Follikelpunktion lassen sich Oozyten gewinnen. Diese können fertilisiert und kryokonserviert werden. Zur Reduzierung des Risikos eines Fertilisationsversagens sollte bis auf begründete Ausnahmen - unabhängig vom Spermiogramm - allerdings eine ICSI durchgeführt werden. Die Kryokonservierung der Oozyten erfolgt im Pronukleusstadium.

Mit hochdosierten Stimulationsschemata lassen sich pro Stimulationszyklus durchschnittlich 10 Oozyten gewinnen und die Fertilisationsrate nach ICSI beträgt ca. 65% [Deutsches IVF-Register Jahrbuch 2009]. Die Schwangerschaftsrate pro Transfer von circa 2 kryokonservierten fertilisierten Oozyten liegt gemäß des Deutschen IVF-Registers durchschnittlich bei knapp 20%, und nach dem Transfer aller bei einer Follikelpunktion gewonnenen kryokonservierten fertilisierten Oozyten kann derzeit von einer kumulativen Schwangerschaftsrate von durchschnittlich ca. 40% bei 18-25-jährigen Frauen und 25% bei 36- bis 40-jährigen Frauen ausgegangen werden.

Lebt die Patientin in keiner festen Partnerschaft, können die Oozyten auch im unfertilisierten Zustand kryokonserviert werden. Aufgrund der komplexen Struktur in der Meiose sind unfertilisierte Oozyten jedoch deutlich empfindlicher. Mit der Etablierung der sogenannten Vitrifikation - einer ultraschnellen Einfriermethode ohne Kristallisation - können mittlerweile Implantations- und Schwangerschaftsraten erreicht werden, die den Zahlen der Kryokonservierung fertilisierter Eizellen nahe kommen [Porcu E 2006].

Eine ovarielle Stimulation zur Gewinnung von Oozyten kann bei fast allen postmenarchalen Frauen bis zu einem Alter von etwa 40 Jahren durchgeführt werden. Mit Hilfe neuer Stimulationsprotokolle kann eine Stimulierung jederzeit unabhängig vom Zyklustag der Patientin erfolgen, so dass das Zeitfenster bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie nur noch zwei Wochen beträgt [von Wolff M 2009]. Die zytotoxische Therapie kann 1-2 Tage nach der Follikelpunktion gestartet werden. Ein Beginn der Chemotherapie vor einer Rückbildung der Ovarien führte im Tierversuch nicht zu einer stärkeren Schädigung der Ovarien [Maman E 2009].

Die Risiken einer ovariellen Stimulation sind gering. Nach dem Komplikationsregister von FertiPROTEKT (Fertiprotekt) war bei 205 Stimulationen keine Verschiebung der Chemotherapie aufgrund einer Komplikation erforderlich [Lawrenz B 2011]. Bei Patientinnen mit hormonabhängigen Tumoren ist jedoch der Einsatz dieser Methoden aufgrund der unzureichenden Datenlage hinsichtlich des kurzzeitig erhöhten hormonellen Einflusses auf den Tumor noch limitiert. Die Verwendung von Antiöstrogenen (wie Tamoxifen) oder von Aromatasehemmern (z.B. Letrozol) während der ovariellen Stimulation kann hier zu niedrigeren Östrogenspiegeln bei der hormonellen Stimulation und durch die antiöstrogene Wirkung auf die Tumorzellen zu einem verringerten Risiko einer Tumorprogression führen [Oktay K 2005].

Die Kosten für die ovarielle Stimulation und die Kryokonservierung werden von den Krankenkassen in der Regel nicht übernommen.

In-vitro-Maturation

Bei der In-vitro-Maturation werden unreife Oozyten gewonnen, maturiert und anschließend fertilisiert. Dabei werden, ggf. nach einer kurzen Stimulation mit FSH und/oder HCG, unreife Eizellen durch transvaginale Aspiration von Oozyten aus kleinen antralen Follikeln abpunktiert, die in vitro zu einer befruchtungsfähigen Metaphase-II-Eizelle gereift (maturiert) und anschließend kryokonserviert werden können. So ist es nicht erforderlich, die Patientinnen einer hoch dosierten Gonadotropintherapie auszusetzen, und der erforderliche Zeitrahmen vor der Follikelpunktion ist wesentlich kürzer als bei konventioneller Stimulation, so dass eine Verzögerung der Chemotherapie gut vermieden werden kann. Die Schwangerschaftsraten dieses Verfahrens sind aber bis auf die Daten weniger Gruppen noch sehr limitiert und liegen bis dato hinter denen einer konventionellen Behandlung [von Otte S 2004].

Kryokonservierung von Ovarialgewebe

Eine viel versprechende Alternative zu den bisher beschriebenen Methoden der Fertilitätsprophylaxe besteht in der Entnahme von ovariellem Gewebe vor Therapiebeginn mit anschließender Kryokonservierung. Die Gewinnung ovariellen Gewebes kann minimalinvasiv im Rahmen einer Laparoskopie durch unilaterale Ovarektomie oder eine partielle Ovarektomie erfolgen. Die Menge des zu entnehmenden Gewebes richtet sich dabei nach der zu erwartenden Wahrscheinlichkeit des Verlustes aller Eizellen. Dies ermöglicht im Vergleich zur ovariellen Stimulation und Follikelpunktion die Gewinnung wesentlich größerer Zahlen an Eizellen, die zwar nicht ausgereift sind, aber eine geringere Kryosensitivität als reife Eizellen haben. Nach Entnahme kann das Gewebe direkt weiter bearbeitet werden oder auch mit speziellen Transportbehältern zu einem auf die Kryokonservierung von Ovargewebe spezialisierten Zentrum mit angeschlossener Kryobank überführt werden [Dittrich R 2012].

In den entsprechenden Zentren, die eine Kryokonservierung von Ovarialgewebe vornehmen, kann bereits einen Tag nach Vorstellung der Patientin der Eingriff vorgenommen werden. Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe führt somit zu keiner Verzögerung der onkologischen Therapie.

Für das Einfrieren von Ovarialgewebe eignet sich nach aktueller Datenlage am besten das "langsame" Einfrierverfahren. Hierbei wird versucht, ein Äquilibrium zwischen intrazellulärem Wasser und dem nicht gefrorenen Wasser im Gefriermedium (extrazelluläres Wasser) herzustellen und zu erhalten. Mehr als 80% der so eingefrorenen Eizellen im Ovarialgewebe überleben die Kryokonservierung [Dittrich 2007].

Besonders geeignet ist die Kryokonservierung von Ovarialgewebe für jüngere Patientinnen, da bei diesen Patientinnen die Ovarien noch sehr viele Eizellen enthalten und somit die Chancen für eine erfolgreiche Transplantation größer sind. Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist auch bei präpubertären Mädchen durchführbar.

Hauptsächliches Ziel der Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist die Zurückverpflanzung (Retransplantation) des Gewebes in den Körper im Falle eines Versagens der Ovarialfunktion nach der Therapie (Abb. 3). Die Retransplantation sollte aber frühestens zwei Jahre nach Behandlungsabschluss in Abstimmung mit den behandelnden Onkologen erfolgen, wenn sich das Rezidivrisiko deutlich vermindert hat. Eine Transplantation erfolgt meist in loco typico (orthotope) in eine peritoneale Tasche oder in das restliche Ovarbett, um eine Spontankonzeption zu ermöglichen. Die erste Retransplantation von Ovarialgewebe in Deutschland erfolgte bereits im Jahr 2007 an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen [Dittrich R 2008b]. Eine Wiederaufnahme der hormonellen Funktion des retransplantierten Gewebes wurde mittlerweile vielfach dokumentiert und weltweit gibt es bisher 18 publizierte Geburten nach orthotoper Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe [Donnez J 2011] [Silber S 2010] [Revel A 2011]. Auch in Deutschland kam es am 10.10.2011 zur ersten Geburt nach Retransplantation von kryokonserviertem ovariellem Gewebe [Mueller A 2012]. Die Kryokonservierung und Transplantation von Ovarialgewebe stellt somit eine realistische Option des Fertilitätserhaltes für Patientinnen vor einer zytotoxischen Behandlung dar.

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Abb. 3: Prinzipielle Möglichkeilen aus kryokonserviertem Ovarialgewebe eine Schwangerschaft zu erzielen; nur die Retransplantationdes Gewebes ist derzeit realisierbar (nach [Dittrich R 2008])

Ein mit den Patientinnen zu diskutierendes Problem bleibt aber die theoretische Möglichkeit der Retransplantation von Tumorzellen. Dieses Risiko hat sich bei Transplantationen bisher nicht bestätigen lassen. Bei der Kryokonservierung von Ovargewebe von Patientinnen mit Leukämien, Borderline-Tumor des Ovars oder bei hohem Risiko einer ovariellen Metastasierung ist aber große Zurückhaltung geboten, um die Patientin nicht der Gefahr eines Rezidives auszusetzen [Dolmans MM 2010] (Tab. 8).

Tab. 8: Risiko für Ovarmetastasen bei verschiedenen Karzinomen [Oktay K 2001]

Niedriges Risiko (0,2%)

Mittleres Risiko (0,2-11%)

Hohes Risiko (>11 %)

Hodgkin-Lymphom

Adenokarzinom der Zervix

Mammakarzinom

Non-Hodgkin-Lymphom

 

Neuroblastom

Wilms-Tumor

 

Leukämie

Rhabdomyosarkom

 

 

Osteosarkom

 

 

Plattenepithelkarzinom der Zervix

 

 

Ewing-Sarkom

 

 

Zur Vermeidung einer Retransplantation von Tumorzellen wird die In-vitro-Kultivierung von humanem Ovarialgewebe bis zur Reifung Graafscher Follikel und Gewinnung reifer Eizellen von einigen Gruppen propagiert. Dieses Verfahren funktioniert beim Menschen jedoch noch nicht, da sich die Entwicklung von Primordialfollikeln im kryokonservierten Ovarialgewebe bis zur reifen Eizelle über ein halbes Jahr hinzieht. Es ist aber durchaus vorstellbar, dass in den nächsten Jahren diese Technik auch beim Menschen erfolgreich sein wird [Telfer EE 2011]. Im biopsierten Ovarialgewebe befinden sich aber häufig immature Oozyten, die sich in vitro bis zur Metaphase II reifen, nachfolgend zum Beispiel durch ICSI fertilisieren und kryokonservieren lassen [Revel A 2003].

Eine weitere theoretische Möglichkeit ist die Xenotransplantation von humanem Ovarialgewebe [Lotz L 2011]. Ovarialgewebe wird in immundefiziente Mäuse (z. B. SCID-Mäuse), die keine Abstoßungsreaktion gegen Fremdgewebe zeigen, transplantiert, wo Follikel heranreifen und zur Gewinnung der Oozyten punktiert werden können. Dieses Verfahren ist aber rein experimentell und ob diese Methode bei einer ethischen Überprüfung Akzeptanz findet, ist eher unwahrscheinlich. Allerdings wird diese Methode zur Überprüfung der Vitalität des eingefrorenen Gewebes und zur Abschätzung einer malignen Kontaminierung experimentell angewandt.

Möglichkeiten des Fertilitätserhaltes beim Mann

Bei Männern, die aufgrund gonadotoxischer Chemo- oder Radiotherapien einen Verlust der Fertilität in Kauf nehmen müssen, ist die Kryokonservierung von Spermien aus dem Ejakulat oder Hodengewebe ein etabliertes Mittel zur Schaffung einer Fertilitätsreserve. Bis dato gibt es aber keine therapeutisch wirksame Methode, die die Hodenfunktion vor dem gonadotoxischen Einfluss einer Chemo- oder Radiotherapie schützen kann [Jahnukainen K 2011]. Eine hormonelle Suppression der Spermatogenese bei zytostatischer Chemotherapie z.B. mit GnRH-Analoga wurde zwar versucht, liefert aber bisher keine ausreichende gonadale Protektion in klinischen Studien [Shetty G 2005]. Bei einer Radiatio bietet die Abschirmung des Hodens vor der Strahlung oder die Entfernung aus dem Strahlenfeld eine effektive und in der Praxis weit verbreitete Maßnahme, um unerwünschten Schädigungen vorzubeugen.

Kryokonservierung von Spermien

Die Kryokonservierung des Ejakulats ist die etablierte Methode der Wahl und sollte allen erwachsenen und pubertierenden Patienten mit einem Hodenvolumen ab 10-12 ml angeboten werden. Vor Beginn der gonadotoxischen Behandlung kann in reproduktions-medizinisch tätigen Zentren durch möglichst mehrere Samenspenden ein Depot angelegt und eingefroren (kryokonserviert) werden. Bei späterem Kinderwunsch kann diese Reserve für ART-Maßnahmen ("assisted reproductive technologies") herangezogen werden. Spermien sind verhältnismäßig kryoresistent und die Überlebensrate nach dem Auftauen ist hoch. Viele Schwangerschaften wurden bereits mit Hilfe dieser Methode erreicht [Schlatt S 2012].

Die Gewinnung der Spermien sollte vor der gonadotoxischen Behandlung erfolgen, da Chemotherapien oder Bestrahlungen zu Chromosomenanomalien, Aneuploidien und erhöhten Mutationsraten in Spermien führen und somit direkt den Erfolg der ART-Maßnahmen negativ beeinflussen können. Bei Patienten mit malignen Keimzelltumoren beziehungsweise M. Hodgkin ist zum Teil bereits vor der Therapie eine verminderte Spermienzahl und -qualität nachweisbar. Durch die Möglichkeiten der ICSI-Behandlungen spielt die Qualität der Spermien aber nur noch eine untergeordnete Rolle, so dass auch bei diesen Patienten eine Spermienkryokonservierung anzuraten ist [Gassei K 2009].

Die jährlich anfallenden Lagerungskosten für die kryokonservierten Spermien werden in der Regel nicht von den Krankenkassen getragen.

Für präpubertäre Jungen ist die Kryokonservierung von Spermien ungeeignet, da kein Ejakulat gewonnen werden kann. Für heranwachsende Jungen zu Beginn der Pubertät bietet sich die Möglichkeit, durch Extraktion aus Hodenbiopsien oder durch Elektroejakulation Keimzellen für die Kryokonservierung zu gewinnen. Beide Methoden stellen jedoch einen invasiven Eingriff dar [Meseguer M 2003].

Kryokonservierung von Spermien aus dem Hodengewebe (TESE)

Finden sich keine Spermien im Ejakulat, zum Beispiel bei Patienten mit Azoospermie, Verschluss der Samenleiter oder retrograder Ejakulation, so kann eine Hodenbiopsie durchgeführt werden, um aus dem Hodengewebe Spermien zu isolieren. Durch dieses Verfahren können in bis zu 75% der Fälle Spermien gefunden werden. Nach den bisher publizierten Daten scheint mit der mikrochirurgisch durchgeführten testikulären Spermienextraktion (TESE) eine zusätzliche Verbesserung der Spermienausbeute erreicht zu werden [Colpi GM 2009].

Die TESE ist ein etabliertes Verfahren und wird bei späterem Kinderwunsch mit der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) kombiniert. Die Erfolgswahrscheinlichkeit hängt allerdings davon ab, ob sich zum Zeitpunkt des Einfrierens genügend befruchtungsfähige Spermien im Hodengewebe befinden [Ramasamy R 2009].

Die sogenannte Onko-TESE ist insbesondere bei Patienten mit uni- oder bilateralen Hodentumoren sowie mit einer Azoospermie vor oder nach einer gonadotoxischen Therapie geeignet. Auch Langzeitüberlebenden onkologischer Erkrankungen, die eine Azoospermie aufweisen, kann als Option für eine spätere Vaterschaft die Onko-TESE angeboten werden [Hsiao W 2011].

Experimentelle Ansätze

Bei Patienten mit retrograder Ejakulation nach retroperitonealer Lymphadenektomie wegen eines Keimzelltumors können aus dem postejakulatorischen Urin der Blase Spermien gewonnen und aufgereinigt werden.

Die Gewinnung von Hodengewebe durch Biopsien ermöglicht Keimbahnstammzellen vor Therapiebeginn zu gewinnen und durch Kryokonservierung zu erhalten. Dies ist zur Zeit die einzige vorstellbare Methode, wie bei präpubertären Jungen die Fertilität erhalten werden kann und es sollte daher bei dieser Patientengruppe durchaus angedacht werden, unreifes Hodengewebe zu kryokonservieren. Nach erfolgreicher Therapie könnte das Gewebe bzw. die darin enthaltenen Keimbahnstammzellen für Verfahren genutzt werden, welche die Differenzierung von Keimzellen initiieren. Das intakte Gewebe könnte ektop oder orthotop transplantiert werden(Autotransplantationen oder ektopisches Xenografting). Zum anderen ist denkbar, Spermatogonien aus dem Biopsat zu isolieren und direkt in ihre natürliche Stammzellnische im Hoden zu retransplantieren (Stammzelltransplantationen). Desweiteren werden Verfahren entwickelt, mit denen sich in der Kulturschale Spermien aus den kryokonservierten Stammzellen gewinnen lassen (In-vitro-Generierung von Spermien) [Schlatt S 2012].

Diese neuen Verfahren zur Fertilitätskonservierung bzw. zur späteren Refertilisierung befinden sich aber noch im experimentellen Stadium. Zukünftige Studien werden zeigen, welche dieser Methoden klinische Anwendung findet.


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
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