Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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16 Gonadotoxizität nach medikamentöser Therapie und Radiatio: Spezielle Patientenkollektive

Autor/en: R. Dittrich, C. Bokemeyer, C. Kollmannsberger, L. Lotz, M.W. Beckmann
Letzte Änderung: 29.03.2013

Patienten mit Lymphomen

Eine Abschätzung der therapieinduzierten Gonadotoxizität bei Lymphomen ist aufgrund komplexer Kombinationschemotherapien und einer begrenzten Datenlage nur bedingt möglich. Die älteren eingesetzten Chemotherapieregime MOPP und COPP sind mit einer hohen Infertilitätsrate verbunden [Schilsky RL 1981]. Bereits nach 3 Therapiezyklen ist ein Großteil der behandelten Männer dauerhaft infertil [Schilsky RL 1989]. Nach Applikation von 6 MOPP-Zyklen sind etwa 85% der Patienten permanent infertil. Eine MOPP-Chemotherapie indiziert im Schnitt bei 40-50% aller Patientinnen einen ovariellen Funktionsverlust, allerdings bei 60-80% aller Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Therapie älter sind als 30 Jahre [Schilsky RL 1981]. Dabei scheint vor allem Procarbazin wesentlich zur therapieinduzierten Infertilität beizutragen [Bokemeyer C 1994]. Das ABVD-Regime stellt eine eindeutige Verbesserung hinsichtlich der Fertilitätsrate im Vergleich zu den alten Regimen dar. Eine Azoospermie wird durch ABVD nur bei etwa 30-50% der Patienten induziert und ist in der Regel innerhalb von 2-3 Jahren reversibel. Bei Frauen ist unter alleinigem ABVD-Regime mit einer nur sehr geringen Ovartoxizität (<10%) zu rechnen, so dass hier gegebenenfalls fertilitätsprotektive Maßnahmen nicht erforderlich sind [Schmidt KT 2012]. Alkylierende Chemotherapien mit Procarbazin und/oder Cyclophosphamid (wie BEACOPP, CHOEP oder ChlVPP) hingegen verursachen bei Männern eine Azoospermie in 90-100% und bei Frauen eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz in 5-70% der Fälle. Das Risiko steigt mit der kumulativen Dosis an alkylierenden Substanzen und ist nach Salvage-Therapie einschließlich der Konditionierung und autologer oder allogener Stammzelltransplantation sehr hoch. Eine infradiaphragmale Bestrahlung erhöht ebenfalls das Risiko für eine bleibende gonadale Schädigung [Bokemeyer C 2006]. Diesen Patienten sollte eine Fertilitätsprotektion auf jeden Fall angeboten werden (Tab. 9).

In der Regel können alle verfügbaren fertilitätsprotektiven Maßnahmen angewandt werden, da die zytotoxische Therapie oft erst 2 Wochen nach der Diagnosestellung eingeleitet wird und somit ein ausreichend großes Zeitfenster zur Verfügung steht. Zu berücksichtigen ist aber, dass 20 bis 50% der Patienten bereits vor Therapiebeginn eine Oligo- oder Azoospermie aufweisen. Auch bei Frauen scheint nach neuester Datenlage zum Teil eine eingeschränkte Ovarialreserve bereits vor Therapiebeginn vorzuliegen [Lawrenz B 2012]. Des weiteren ist bei der Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei einem mediastinalen Befall ein ggf. erhöhtes Anästhesierisiko in die Überlegungen einzubeziehen.

Tab. 9. Risiko für eine Amenorrhö je nach Alter der Patientin und verwendetem Chemotherapie-Schema (nach [Behringer K 2005])

Chemotherapie

Alter (Jahre)

Amenorrhoe Rate in %

2x ABVD (HD 7, Arm B)

≥30

0

 

<30

5,6

2x COPP/ABVD (HD 8)

≥30

12,2

 

<30

3,5

4x COPP/ABVD (HD 9 A)

≥30

53,3

 

<30

23,5

8x BEACOPP baseline (HD 9, Arm B)

≥30

42,1

 

<30

11,8

8x BEACOPP escalated (HD 9, Arm C)

≥30

70,4

 

<30

40,4

BEACOPP = Bleomycin, Etoposid, Adriamycin (Doxorubicin), Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison;
ABVD = Adriamycin (Doxorubicin), Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin;
COPP = Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison;
HD7/HD8/HD9 = verschiedene Studien von der Deutschen Morbus Hodgkin Study Group

Patienten mit Rektumkarzinom

In den multimodalen Therapiekonzepten der rektalen Karzinome spielt die perkutane Bestrahlung als etablierter Bestandteil eine wichtige Rolle. Die perkutane Bestrahlung des Beckens gehört im Rahmen neoadjuvanter oder adjuvanter Therapieregime im Stadium II und III in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure zur Standardtherapie. Die applizierten gonadalen Strahlendosen bewegen sich dabei in einer Größenordnung, in der nach den Daten der Literatur eine dauerhafte Sterilität sehr wahrscheinlich ist [Elizur SE 2009]. Durch Shielding lässt sich zwar die Strahlendosis an den Gonaden reduzieren, durch Streustrahlung und Transmission werden die Gonaden trotzdem meist stark in Mitleidenschaft gezogen.

Des Weiteren ist bei weiblichen Patientinnen zu berücksichtigen, dass die Bestrahlung (vor allem in Kombination mit intrakavitärer Brachytherapie) zu einem dauerhaften Schaden am Endometrium führen kann, wodurch eine Implantation des Embryos oder die spätere Schwangerschaft negativ beeinflusst werden. Daher sollten allen Patienten, die sich einer Radiotherapie im Rahmen der Behandlung eines kolorektalen Karzinoms unterziehen, fertilitätserhaltende Maßnahmen angeboten werden [Critchley HOD 2005].

Das chemotherapeutische Mittel der Wahl in Verbindung mit einer Strahlentherapie bei rektalen Karzinomen ist das 5-FU. 5-FU weist eine nur geringe gonadotoxische Wirkung auf. In der Literatur ist nur ein einziger Fall von 5-FU-induzierter Unfruchtbarkeit bekannt. Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Leucovorin wird postoperativ als adjuvante Therapie im Stadium II und III verwendet. Aufgrund der hohen gonadotoxischen Wirkung von Oxalipatin sollten bei Patienten, die dieses Chemotherapeutikum erhalten, fertilitätserhaltende Maßnahmen in Betracht gezogen werden [Spanos CP 2008].

Bei Männern muss eine postoperativ bedingte sexuelle Dysfunktion mit ins Beratungskonzept einbezogen werden. Die Inzidenz sexueller Dysfunktionen nach konventioneller Rektumchirurgie liegt bei bis zu 94%. Die Impotenzrate postoperativ liegt bei bis zu 76%, die Rate an retrograden Ejakulationen bei bis zu 70%. Die totale mesorektale Exzision (TME) kann die Rate an postoperativen sexuellen Dysfunktionen senken [Maurer CA 2001]. Diese einschneidenden chirurgischen Folgeerscheinungen müssen in der Diskussion der strahlentherapeutisch bedingten Infertilität berücksichtigt werden [Piroth M 2003].

Grundsätzlich können alle fertilitätserhaltenden Maßnahmen beim rektalen Karzinom angeboten werden. Bei Frauen bietet sich insbesondere eine Transposition der Ovarien im Rahmen einer Beckenbestrahlung an. Beim Mann steht die Kryokonservierung von Spermien bzw. Hodengewebe zur Verfügung. Bei Analkarzinomen gilt entsprechendes.

Fertilitätserhalt bei Kinder und Jugendlichen

Für die Abschätzung des Risikos für eine spätere Subfertilität nach typischer Behandlung häufiger Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter dient Tab. 10. Eine Prognose bezüglich der Gonadotoxizität und der entsprechenden Langzeitauswirkungen auf die Fertilität bleibt jedoch - obgleich auch viele Chemotherapieprotokolle, die bei Kindern und Jugendlichen zur Anwendung kommen, nebenwirkungsärmer geworden sind - schwierig und erfordert eine enge Zusammenarbeit der betreuenden Fachpersonen in spezialisierten Zentren.

Tab. 10: Risikoabschätzung für eine spätere Subfertilität nach typischer Behandlung häufiger Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter (nach [Wallace WH 2005])

Geringes Risiko (<20%)

Mittleres Risiko

Hohes Risiko (>80%)

ALL

AML

Ganzkörperbestrahlung

Wilms-Tumor

Hepatoblastom

Becken/Hodenbestrahlung

Weichteilsarkom (I)

Osteosarkom

Konditionierung für SZT

Keimzelltumor

Ewing-Sarkom (M0)

Weichteilsarkom (IV)

Retinoblastom

Weichteilsarkom (II/III)

Ewing-Sarkom (M1)

Hirntumor (OP, RT <24 Gy)

Neuroblastom

 

 

M. Hodgkin

 

 

Hirntumor (RT >24 Gy)

 

 

NHL

 

Bei Mädchen ist das präpubertäre Ovar weniger empfindlich für chemo- und radiotherapeutische Schädigungen als das pubertäre oder postpubertäre Ovar. Dagegen ist beim Jungen das präpubertäre Keimepithel für die gonadotoxische Schädigung sehr empfindlich. Ein erhöhtes Risiko der Gonadotoxizität besteht vor allem bei [Rendtorff R 2010] [Borgmann-Staudt A 2012]:

  • Beckenbestrahlung
  • Alkylanzien
    - Cyclophosphamid (> 5 g/m2)
    - Ifosfamid (> 42 g/m2)
    - Procarbazin
  • Therapiebeginn >13. Lebensjahr
  • Morbus Hodgkin

Der Fertilitätserhalt bei präpubertären Kindern ist besonders schwer, da viele der etablierten Techniken nicht angewandt werden können. Bei Kindern und Jugendlichen stehen ferner die hämatologischen Erkrankungen im Vordergrund, bei denen oft nur ein kurzes Zeitfenster für Beratung und allenfalls Einleitung der fertilitätserhaltenden Therapie bleibt.

Besteht ein hohes gonadotoxisches Risiko bei der onkologischen Behandlung, kann nach eingehender Beratung durch den Spezialisten präpubertär die Kryokonservierung von Ovargewebe - respektive bei Jungen die Kryokonservierung von Hodengewebe (im Rahmen von Studien) - erwogen werden. Rahmenbedingungen, ethische Überlegungen und Kosten sind vorgängig genau festzulegen und mit dem Patienten und den Eltern zu besprechen [Draths R 2010]. Die fertilitätsprotektiven Möglichkeiten bei Kindern und Jugendlichen sind in Tab. 11 aufgeführt.

Tab. 11: Übersicht fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei Kindern und Jugendlichen (nach [Draths R 2010])

Beim Jungen

Methode

Zeitpunkt

Erfahrung

Zeitfenster

Kryokonservierung von Spermien

pubertär

etabliert

keines

Kryokonservierung von Testesgewebe

präpubertär

experimentell

keines

Beim Mädchen

Methode

Zeitpunkt

Erfahrung

Zeitfenster

Transposition der Ovarien

vor Radiatio des kleinen Beckens

ausreichende Erfahrung

keines

Kryokonservierung fertilisierter Oozyten bei fester Partnerschaft

postpubertär

etabliert

2 Wochen

Kryokonservierung unfertilisierter Oozyten

postpubertär

experimentell, mit neuen Verfahren gute Ergebnisse

2 Wochen

Kryokonservierung von Ovargewebe

präpubertär

experimentell, erste Schwangerschaften

keines

Suppression der Ovaraktivität durch GnRH-Agonisten

pubertär

ausreichende Erfahrung, Effektivität umstritten

1 Woche

Patienten mit Sarkomen

Die Knochen- und Weichteilsarkome stellen eine sehr heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen dar. Die Datenlage hinsichtlich der gonadotoxischen Auswirkung der Therapie ist aufgrund der verschiedenen komplexen Behandlungkonzepte und der wenigen veröffentlichen Studien mit niedrigen Fallzahlen limitiert. Eine Langzeitstudie von 11 weiblichen Patienten im Alter von 16-43 Jahren, die mit Doxorubicin, Cyclophosphamid und highdose Methotrexat behandelten wurden, zeigten keine Einschränkung der Fertilität. Allerdings trat bei zwei weiteren Patientinnen, die zusätzlich eine Strahlentherapie des Beckens erhielten, eine primäre Ovarialinsuffizienz auf [Shamberger RC 1981]. In einer weiteren Studie wurden 13 von 15 Langzeitüberlebenden eines Osteosarkoms spontan schwanger [Hosalkar HS 2004]. Auch die Behandlung des Ewing-Sarkoms weist im Allgemeinen eine nur moderate Gonadotoxizität auf und es gibt in der Literatur einige Berichte von spontanen Schwangerschaften [Wallace WHB 2005] [Bath LE 2004]. Allerdings ist bei intensivierten Chemotherapieschemata bei fortgeschrittenen Stadien der Sarkome und bei Bestrahlung des kleinen Beckens mit einer deutlich höheren Gonadotoxizität zu rechnen. Männliche Patienten, die aufgrund eines Osteosarkoms mit Ifosfamid behandelt wurden, zeigten eine deutlich eingeschränkte Fertilitätsrate [Longhi A 2003]. Auch bei Osteosarkom-Patienten, die mit Cisplatin behandelt wurden, war die Fertilität herabgesetzt [Siimes MA 1990].

Insgesamt ist die Einschätzung hinsichtlich eines Verlustes der Fertilität durch das Behandlungskonzept schwierig und erfordert die Kenntnis über das Alter der Patienten, die genauen Substanzen und Dosen der eingesetzten Chemotherapeutika und die eventuelle Notwendigkeit einer Strahlentherapie. Grundsätzlich können alle fertilitätserhaltenden Maßnahmen bei Sarkomen angeboten werden.


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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