Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Pathogenese des Vitamin-B12- und des Folsäuremangels

Autor/en: H. Heimpel
Letzte Änderung: 14.08.2003

Vitamin-B12-Stoffwechsel

Cobalamin gehört zu einer Gruppe von Verbindungen, die aus vier Pyrrolringen (ähnlich dem Häm) bestehen und Kobalt als Zentralatom besitzen. Es wird beim Menschen von Bakterien im Kolon synthetisiert, kann jedoch nur im terminalen Ileum resorbiert werden, so dass der Mensch auf Zufuhr von Vitamin-B12-haltigen Nahrungsmitteln (Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Eier) angewiesen ist.

Im Magen werden Cobalamine durch HCl und Pepsin aus den Nahrungsmitteln gelöst und teilweise an ein R-Protein gebunden. Die Parietalzellen des Magens produzieren den Intrinsic Faktor (IF), der nach Alkalisierung im Duodenum mit hoher Affinität freies Vitamin B12 bindet. Dieser IF-Cobalamin-Komplex bleibt intakt, bis er das distale Ileum erreicht, wo er mit hoher Affinität an spezifische Rezeptoren in den Mukosazellen des Ileums gebunden wird.
Vom Ileum gelangt Cobalamin - an sein spezifisches Transportprotein Transcobalamin II gebunden - in das Plasma des portalen Kreislaufes. Im Rahmen der Endozytose wird Cobalamin vom Transcobalamin abgekoppelt, gleichzeitig reduziert und in seine zwei Co-Enzym-Formen Methylcobalamin und Adenosylcobalamin umgewandelt.

Vitamin B12 wird auch ohne Bindung an den Intrinsic Faktor resorbiert, allerdings beim Menschen in so kleinen Mengen, dass der Bedarf nicht gedeckt werden kann. Die Behandlung des Intrinsic-Faktor-Mangels durch hohe orale Cobalamindosen ist möglich, aber unsicher und unwirtschaftlich.

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Cobalaminmangel beruht fast ausschließlich auf einer gestörten Resorption. Im Gegensatz zum Folsäuremangel ist er sehr selten (nur bei strikten Vegetariern) allein alimentär bedingt.

Ursachen einer Resorptionsstörung können ein Mangel an Intrinsic Faktor (Perniziöse Anämie, Zustand nach Gastrektomie), intestinale Erkrankungen mit Malabsorption, Medikamente wie Metformin, eine Besiedelung mit Fischbandwurm oder eine bakterielle Überwucherung beim Syndrom der blinden Schlinge, z.B. nach BII-Teilresektion des Magens, sein; dies führt durch Verbrauch zu ungenügendem Angebot trotz ausreichender Menge in der Nahrung.

Bei der Perniziösen Anämie handelt sich um eine Autoimmunerkrankung mit Antikörperbildung gegen die Parietalzellen des Magens und gegen Intrinsic Faktor, einhergehend mit einer chronisch-atrophischen Korpusgastritis und Achlorhydrie.

Pathobiochemie

Cobalamin dient als essenzieller Cofaktor für zwei Enzyme in den menschlichen Zellen, für die Methioninsynthetase und die L-Methylmalonyl-Co-A(Coenzym A)-Mutase.

Die Methioninsynthetase katalysiert die Rückführung von Homozystein zu Methionin und benötigt dafür 5-Methylcobalamin als Coenzym. Fehlt Methylcobalamin, so kommt es zu einem funktionellen Folatmangel, der schließlich zur megaloblastären Hämatopoese führt. Dies erklärt, warum Vitamin-B12-Mangel und Folsäuremangel zu den gleichen morphologischen Veränderungen an den Blutzellen und ihren Vorstufen im Knochenmark führen. Die durch den Vitamin-B12-Mangel hervorgerufenen hämatologischen Veränderungen können durch pharmakologische Dosen von Folsäure zur Rückbildung gebracht werden, während Veränderungen infolge Folsäuremangels nicht auf Vitamin B12 reagieren.

Neuropsychiatrische Komplikationen treten jedoch nur bei Vitamin-B12-Mangel und nicht bei Folsäuremangel auf. Beim Vitamin-B12-Mangel ist es die fehlende Aktivität des zweiten Cobalamin-abhängigen Enzyms L-Methylmanolyl-CoA-Mutase, das in keiner Beziehung zum Folat-Stoffwechsel steht. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von L-Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA, wofür Adenosylcobalamin als Coenzym benötigt wird.

Der tägliche Bedarf von Cobalamin liegt bei 2-5 µg. Da beim Gesunden etwa 5000 µg in der Leber gespeichert sind, macht sich ein Defizit bei fehlender Zufuhr oder Resorption erst nach ca. 3 Jahren bemerkbar.

Folsäurestoffwechsel

Folsäure (Synonym: Pteroylglutaminsäure) ist in pflanzlicher und tierischer Nahrung weit verbreitet. Sie wird durch längeres Kochen zerstört. In den natürlichen Nahrungsbestandteilen ist Folsäure (Folat) an Polyglutaminsäuren gebunden. Enzyme im Dünndarm wandeln die Polyglutaminform in die Mono- und Diglutamine um. Diese werden im oberen Jejunum absorbiert.

Im Plasma finden sich Folate überwiegend als 5-Methyltetrahydrofolat in der Monoglutaminform, das locker an Albumin gebunden ist. Dort wird es leicht von hochaffinen Folsäure-Rezeptoren übernommen, die nahezu auf allen Körperzellen vorhanden sind. Das 5-Methyltetrahydrofolat muss in Tetrahydrofolat mittels Methionin-Synthetase - ein Vitamin-B12-abhängiges Enzym - umgewandelt werden, bevor es wiederum in der Polyglutamatform vorliegt, um als solche an den folatabhängigen Enzymreaktionen teilnehmen zu können.

Folate werden - wie Vitamin B12 - über die Galle ausgeschieden und im Dünndarm reabsorbiert, können aber auch abgebaut werden, um dann über den Urin ausgeschieden zu werden.

Folsäuremangel entsteht am häufigsten durch ein vermindertes Angebot in der Nahrung bei einseitiger Ernährung.

Bei normaler Kost und ungestörter intestinaler Resorption kommt es nie zu einem Folsäuremangel, da in unserer gemischten Kost 200-500 µg Folate pro Tag enthalten sind und der normale Verlust bei 50-100 µg pro Tag liegt. Ein Ausbleiben des Folsäureangebotes führt bereits nach wenigen Monaten zu den klinischen Zeichen des Folsäuremangels.
Am häufigsten wird ein Mangel bei chronischen Alkoholikern beobachtet, allerdings nicht bei Biertrinkern, da Bier Vitamin B12 und Folsäure enthält. Bei anderen Personengruppen ist eine alimentär bedingte megaloblastäre Folsäuremangelanämie in Deutschland selten, ganz im Gegensatz zu sehr armen Ländern und unterprivilegierten Bevölkerungsgruppen in den USA und England.

Schwangerschaft, ausgeprägte Formen des Hypermetabolismus oder erhöhter Zellumsatz führen zu erhöhtem Verbrauch, so dass niedrige - aber normalerweise noch ausreichende - Nahrungsaufnahme zu einem Mangelzustand führen kann, z.B. bei exfoliativen Hauterkrankungen und chronischen hämolytische Anämien.

Andere Ursachen des Folsäuremangels sind Krankheiten der Schleimhaut des Jejunums incl. tropischer Sprue und Zöliakie. Auch Antikonvulsiva und Sulfonamide können die Resorption stören.

Pathobiochemie

Mittels Folsäure werden Monokohlenwasserstoff-Gruppen (Methyl-, Methylen- Formylgruppen) auf unterschiedliche Substrate durch eine Vielzahl von enzymatischen Reaktionen übertragen. Alle Substrate stehen in enger Beziehung zur Synthese von DNS, RNS und Proteinen.

Bei Folsäuremangel sind alle Folatverbindungen in den Zellen reduziert, wodurch das Wachstum und die Reifung von schnell wachsenden Zellen, wie z.B. Knochenmarkzellen, beeinträchtigt wird. Denselben Effekt hat eine Hemmung der Dihydrofolatreduktase.

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