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Medikamentös induzierte Immunhämolysen

Autor/en: A. Salama
Letzte Änderung: 11.11.2003

Definition

Als medikamentös induzierte Immunhämolysen werden alle hämolytischen Syndrome bezeichnet, die durch medikamenteninduzierte Antikörper (Autoantikörper und/oder medikamenten- bzw. metabolitenabhängige Antikörper) verursacht werden.

Medikamentös induzierte Immunhämolysen - Charakteristik
Massive intravasale HämolyseSchwere o. mäßige extravasale Hämolyse
vv
  • C3d-positiver direkter Coombstest,
  • C3d- plus IgG/IgM/IgA-positiver direkter Coombstest,
  • Nachweis von medikamentenabhängigen Antikörpern.
  • IgG-positiver direkter Coombstest,
  • mit und ohne freien Autoantikörpern im Serum und
  • nachweisbare Antikörper gegen den Medikamenten-Zell-Komplex (Penicillin und Ceplalosporine).

Epidemiologie

Möglicherweise werden bis zu 20% der autoimmunhämolytischen Anämien durch Medikamente verursacht. Die Erkrankung kommt vorwiegend bei Erwachsenen vor und nimmt mit höherem Alter zu. Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer. Kinder mit einer medikamentös induzierten Immunhämolyse wurden bisher extrem selten beschrieben.

Ätiologie und Pathogenese

Die genauen Mechanismen der Immunisierung sind bisher nicht geklärt. Möglicherweise werden durch das Medikament oder die Metaboliten an der betroffenen Zelloberfläche Neoantigene kreiert, die zur Bildung von Autoantikörpern und/oder medikamentenabhängigen Antikörpern führen.

Die minimale Zeit für eine primäre Immunantwort beträgt 5-6 Tage. Die Immunisierung kann während des Therapiekurses und häufig nach Absetzen des Medikamentes entstehen. Danach kann jede Reexposition zu dem ursächlichen Medikament eine sofortige Reaktion bewirken.

Medikamentenvermittelte Immunreaktion - Klinische Manifestation

Medikament

vvv
ErstgabeIntermittierende BehandlungReexposition
vvv
zu jeder Zeit nach 5-6 Tagenzu jeder Zeit nach ErstgabeSofortreaktion und/oder
zu jeder Zeit später
Antikörpermuster bei medikamentenvermittelter Immunreaktion
Autoimmuntyp:
Nicht-komplementaktivierende IgG-Autoantikörper, die mit den betroffenen Zellen in Anwesenheit sowie in Abwesenheit des ursächlichen Medikaments reagieren.
Hapten- oder Immunkomplextyp:
Komplementaktivierende IgG- und/oder IgM-Antikörper, die nur in Anwesenheit des ursächlichen Medikamentes und/oder seiner Metaboliten mit den betroffenen Zellen reagieren (medikamentenabhängige Antikörper)
Mischform:
Sowohl Autoantikörper als auch medikamentenabhängige Antikörper

Theoretisch kann jedes Medikament eine Immunhämolyse verursachen. Zurzeit werden die medikamentös induzierten Immunhämolysen am häufigsten durch nicht-steroidale Antirheumatika, insbesondere Diclofenac sowie Cephalosporine und Tuberkulostatika ausgelöst. Darüber hinaus können Penicillin und bestimmte Cephalosporine auch zur Bildung von nicht-komplementaktivierenden Antikörpern führen, die nur mit Erythrozyten-Medikament-Komplexen reagieren. Alpha-Methyldopa verursacht dosis- und zeitabhängig fast ausschließlich die Bildung von nicht-komplementaktivierenden IgG-Autoantikörpern gegen Erythrozyten, die nur bei einem Teil der Patienten Hämolysen verursachen.

Medikamente, die am häufigsten Immunhämolysen bzw. einen positiven Coombstest auslösen können
Substanzgruppe Medikament
Antibiotika
  • Cephalosporin
  • Penicillin
  • Rifampicin, Streptomycin
  • Para-Aminosalicylsäure (PAS)
Antiphlogistika und Analgetika
  • Diclofenac
  • Sulindac
Verschiedene
  • alpha-Methyldopa
  • L-Dopa
  • Cisplatin
  • Chinidin, Chinin
  • Procainamid
  • Chlorpropamid
  • Hydrochlorothiazid

 

Symptomatik

Nicht-komplementaktivierende IgG-Autoantikörper verursachen extravasale Immunhämolysen, die weitgehend mit der autoimmunhämolytischen Anämie vom Wärmetyp identisch sind. Die Hämolyse beginnt meistens allmählich nach Einnahme des ursächlichen Medikamentes.

Symptomatik und Befunde der durch nicht komplementaktivierende IgG-Autoantikörper induzierten extravasalen Immunhämolysen
Klinisch
  • Zunehmende Blässe,
  • Ikterus,
  • Milz manchmal palpabel.
Laborwerte (typische Parameter einer autoimmunhämolytischen Anämie vom Wärmetyp):
  • Anämie,
  • LDH erhöht,
  • Haptoglobin erniedrigt,
  • Hyperbilirubinämie,
  • Retikulozytose,
  • BSG beschleunigt,
  • direkter Coombstest positiv.

Komplementaktivierende Antikörper verursachen eine akute intravasale Immunhämolyse, die häufig innerhalb weniger Minuten bis Stunden nach Einnahme des Medikamentes ausgelöst wird:

Symptomatik und Befunde der durch komplementaktivierende Autoantikörper induzierten intravasalen Immunhämolysen
Häufige Begleitsymptome
  • Fieber,
  • Schüttelfrost,
  • Tachykardie,
  • Luftnot,
  • uncharakteristische abdominelle Beschwerden,
  • Übelkeit und Erbrechen,
  • Hypotonie und Schocksymptomatik,
  • Nierenversagen.
Laborwerte
  • Disseminierte Gerinnungsstörung,
  • Hämoglobinurie,
  • massive LDH-Erhöhung,
  • Haptoglobin stark erniedrigt,
  • Leukozytose,
  • später Hyperbilirubinämie und Retikulozytose.

Diagnostik

Basisdiagnostik
  • Genaue Anamnese (Medikamenteneinnahme),
  • klinische Untersuchung (Anämie- und Hämolysezeichen),
  • Blutbild einschließlich Differenzialblutbild und Retikulozytenzahl,
  • Hämolyseparameter (LDH, Haptoglobin und freies Hämoglobin),
  • direkter Coombstest.

Die serologische Untersuchung (medikamentenmetaboliten-abhängige Antikörper im Serum) gibt genaueren Aufschluss über die Art der vorliegenden Antikörper. Zum Nachweis metaboliten-spezifischer Antikörper werden ggf. ex vivo Antigene des ursächlichen Medikamentes verwendet (Serum und/oder Urin von anderen Personen nach Medikamentengabe).

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnose der medikamentenvermittelten Immunhämolysen
  • Autoimmunhämolytische Anämie vom Wärmetyp,
  • anaphylaktischer Schock,
  • Hämolytisch-urämisches Syndrom,
  • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura,
  • septische Reaktion,
  • toxische Hämolyse,
  • akute Hepatitis,
  • paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

Therapie

Das verdächtige Medikament muss sofort abgesetzt werden.

  • Bei klinisch relevanter Anämie werden Erythrozytenkonzentrate transfundiert.
  • Komplikationen wie Schocksymptome und Gerinnungsstörung werden symptomatisch behandelt.
  • Bei Nierenversagen und persistierender Hämolyse durch Medikamentenreste in der Zirkulation ist die Plasmapherese bzw. Hämodialyse angezeigt.

Prognose

Wird die Ursache des hämolytischen Syndroms rechtzeitig erkannt, können der Verlauf und die Prognose nach Antigenkarenz trotz des initial dramatischen Krankheitsbildes insgesamt günstig sein. Meist bilden sich die Krankheitssymptome innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen zurück. Auch die Niereninsuffizienz ist durch entsprechende Behandlung fast immer vorübergehend und heilt ohne Residuum aus. Dennoch kommt es in der akuten Phase als Folge von begleitenden Komplikationen wie Schock, Verbrauchskoagulopathie und Nierenversagen immer wieder zu Todesfällen.

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