Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Sonstige Hämoglobinopathien

Autor/en: M.R. Clemens, R. Mahlberg
Letzte Änderung: 15.12.2003

Überblick

Die Mehrzahl der strukturell anomalen Hämoglobine ist funktionell normal und gewährleistet eine ungestörte Sauerstoffübertragung. Dabei ist häufig eine Aminosäure der Moleküloberfläche ausgetauscht, wodurch räumliche Globinstruktur und Bindung des Häms ungestört sind. Neben der Sichelzellanämie kommt einer Reihe weiterer Hämoglobinopathien eine Krankheitsbedeutung zu.

Hämoglobin C

Hämoglobinoanomalie

Beim HbC ist Glutaminsäure an Position 6 der beta-Kette durch Lysin ersetzt. Hieraus resultiert eine positive Ladung, die zur langsamen elektrophoretischen Mobilität im sauren wie im alkalischen Milieu führt. HbC kann von HbA elektrophoretisch nicht getrennt werden, was jedoch durch Säulenchromatographie möglich ist.

Epidemiologie

In Westafrika liegt die Rate der Defektträger bei 25%. 2-3% der schwarzen amerikanischen Bevölkerung sind heterozygote Merkmalsträger, die HbC-Krankheit Homozygoter kommt bei 1 von 5.000 vor.

Symptomatik und Befunde

Heterozygote sind klinisch stumm, ihr Hämoglobin besteht zu 30-40% aus HbC und zu 50-60% aus HbA.

Die homozygote HbC-Anlage führt zu einem Krankheitsbild, das durch eine leichte bis mittelschwere hypochrome, normo- bis makrozytäre Anämie und Splenomegalie gekennzeichnet ist. Im Blutausstrich sind oft mehr als 90% Targetzellen, die Retikulozytenzahl ist nur leicht erhöht auf 2-6%. Das Hämoglobin besteht zu 96-98% aus HbC, der Anteil an HbF ist leicht erhöht, HbA fehlt. Im desoxygenierten Zustand bildet HbC in 3%iger Natriumchloridlösung intrazelluläre Kristalle. Die Überlebenszeit der Erythrozyten ist verkürzt bei vermehrter Sequestration der Zellen in der Milz.

Therapie

In der Regel ist keine Therapie erforderlich.

Hämoglobin SC

Eine gleichzeitig bestehende heterozygote Anlage für HbS und HbC führt zur HbSC-Krankheit, deren Verlauf der Sichelzellanämie ähnlich ist, aber meist nicht so ausgeprägt. In Ghana entspricht die Prävalenz der HbSC-Krankheit derjenigen der Sichelzellanämie. In manchen Regionen sind 25% der Bevölkerung betroffen.

Hämoglobin E

Epidemiologie

HbE (beta26Glu-Lys) hat eine hohe Prävalenz in Südostasien und stellt wahrscheinlich die dritthäufigste Hämoglobinopathie weltweit dar (über 30 Mio.). Durch Flüchtlinge aus Südostasien nimmt sie auch in westlichen Ländern deutlich zu.

Symptomatik und Befunde

Der heterozygoten HbE-Anlage kommt kein Krankheitswert zu, sie ist aber durch Mikrozytose (MCV um 65 fl), leichte Erythrozytose und Targetzellen charakterisiert. Die Erythrozyten enthalten zu 20-40% HbE.

Bei Homozygoten sind 92-98% HbE in Erythrozyen, die mikrozytär und normochrom sind. Eine milde Anämie und eine leichte Splenomegalie weisen bei verkürzter Überlebenszeit der Erythrozyten durch Instabilität des Hämoglobins auf die HbE-Krankheit hin.

Elektrophorese

HbE läuft in der Standard-Hb-Elektrophorese im alkalischen Milieu etwas schneller als HbC und kann in der Agar-Gel-Elektrophorese im sauren Milieu von HbC unterschieden werden. HbE ist instabil, wenn es Oxidanzien ausgesetzt ist.

Hämoglobin M

Überblick

Im Vergleich zu HbS, HbC und HbE sind andere anomale Hämoglobine selten. Einige der seltenen Formen sind jedoch von klinischer Bedeutung. HbM-Varianten enthalten leicht oxidierbares Häm, woraus eine Methämoglobinämie resultiert. Der Austausch des für die Hämbindung verantwortlichen proximalen Histidins (alpha87 oder beta92), des distalen Histidins (alpha58 oder beta63) oder einer anderen Aminosäure in der Gegend des Häms ist verantwortlich für die leicht oxidierbaren HbM-Varianten, deren Hämoglobin funktionsuntüchtig ist.

Alle Substitutionen von Aminosäuren, die entweder primär oder sekundär SH-Gruppenreste oder die Bindung des Häms in der Globinkette betreffen, können zu hämolytischen Anämien durch ein instabiles Hämoglobin führen. Dabei können alpha- und beta-Ketten betroffen sein. Im vital gefärbten Blutausstrich (Brillantkresylblau) kann häufig präzipitiertes, denaturiertes Hämoglobin in Form eines grobscholligen Niederschlags in den Erythrozyten (Heinz-Körper) nachgewiesen werden. Zellen mit solchen Heinz-Körpern werden in der Milz sequestriert.

Die rechtzeitige Diagnose der HbM-Krankheit ist wichtig, damit die zyanotischen Kinder nicht unnötig kardiologischen Untersuchungen auf der Suche nach einem angebotenen Herzklappenfehler unterzogen werden.

Krankheitsbilder/Varianten

Die betroffenen heterozygoten Merkmalsträger sind zeitlebens zyanotisch, sonst aber gesund.

Homozygote Merkmalsträger sind meist nicht lebensfähig. Die Zyanose wird sichtbar, wenn mehr als 2 g/dl als Methämoglobin vorliegen.

Eine HbM-Krankheit liegt z.B. beim HbM-Boston vor. Hier findet sich in der alpha-Kette in Position 58 statt des Histidins ein Tyrosinrest, dessen Phenolgruppe mit dem Eisenion einen so festen Komplex bildet, dass er durch das Met-Hb-Reduktase-System nicht mehr reduziert werden kann. Schon bei der Geburt liegen alle Hb-Moleküle mit defekten alpha-Ketten als HbM vor.

Beim HbM-Saskatoon (beta63His-Tyr) betrifft die Mutation die beta-Kette. Dabei entsteht die Zyanose erst im 6. bis 9. Monat. Bei der Geburt überwiegt HbF. Im Lauf der ersten Lebensmonate überwiegt die Synthese der beta-Ketten; erst mit zunehmender Bildung der beta-Ketten kommt es zur Zyanose.

Andere HbM-Varianten sind das HbM-lwate (alpha87His-Tyr), das HbM-Milwaukee (beta92His-Tyr) und das HbM-Hyde-Park (beta92His-Tyr).

Bei einer Reihe von Varianten weist das Hämoglobin eine hohe Sauerstoffaffinität auf, wobei es in der Peripherie Sauerstoff nicht oder in nicht genügender Menge abgibt. Daraus kann eine Gewebshypoxie entstehen, die bei Heterozygoten zur kompensatorischen Steigerung der Erythropoese und zur Polyglobulie führen kann. Das Hb-Yakima (beta99Asp-His) ist ein typisches Beispiel, wobei die Hb-Werte zwischen 17 und 22 g/dl liegen. Die Patienten sind relativ wenig beeinträchtigt, außer durch Zeichen der Plethora sanguinea. Aderlässe sind nur bei einem Hyperviskositätssyndrom indiziert. Die Diagnose kann durch die Hb-Elektrophorese und die Messung der Sauerstoffdissoziationskurve gestellt werden.

Eine klinische Sonderform stellt die Hb-Zürich-Anomalie dar (beta63His-Arg). Bei ihr führen Sulfonamide zur akuten Hämolyse. Therapeutisch steht die Vermeidung der die Krise auslösenden Medikamente im Vordergrund. In einigen Fällen hat die Splenektomie zur Besserung der hämolytischen Anämie geführt. Die Diagnose instabiler Hämoglobine kann häufig durch den Hitzedenaturierungstest (positive Heinz-Körper-Bildung) und den Isopropanol-Präzipitationstest vermutet und durch die Hb-Elektrophorese gesichert werden.

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