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Diagnostik der Immunthrombozytopenie (ITP)

Autor/en: A. Matzdorff
Letzte Änderung: 15.03.2011

Die Diagnose der ITP beruht auf

  1. der ausführlichen Anamnese,
  2. dem körperlichen Untersuchungsbefund und
  3. der Untersuchung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von Thrombozytopenien erfahrenen Arzt. [Renaudier P 1998] [Provan D 2010].

Das Unterlassen der umgehenden Begutachtung des Blutausstriches bei einem Patienten mit ätiologisch bisher ungeklärter Thrombozytopenie muss als grobe Fahrlässigkeit betrachtet werden, weil dann eine TTP mit ihren Fragmentozyten (hämatologischer Notfall!) übersehen werden könnte.

Bei der Untersuchung des Blutausstriches fällt manchmal auf, dass einige, aber bei weitem nicht alle Thrombozyten im Vergleich zum normalen Blutbild vergrößert sind. Erythrozyten und Leukozyten sollten bei der ITP keine Veränderungen zeigen.

Bei einer ITP ist das mittlere Thrombozytenvolumen ("Mean Platelet Volume", MPV) erhöht, sollte aber nicht über 12 fl liegen [Noris P 2009].

Wenn alle Thrombozyten vergrößert sind und das MPV höher liegt, muss man an eine hereditäre Makrothrombozytopenie denken (Bernard-Soulier-Syndrom, May-Hegglin Anomalie u.a., Abbildung 2).

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Abb. 2a: Blutausstrich bei Immunthrombozytopenie mit einem großen (Pfeil) und einem kleinen Thrombozyten.

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Abb. 2b: Blutausstrich bei Bernard-Soulier-Syndrom mit Thrombozyten, die fast alle vergrößert sind.

Wenn der Blutausstrich keine vergrößerten Thrombozyten zeigt, schließt dies jedoch eine ITP nicht aus.

Es gibt keine Untersuchungen oder Befunde, die die Diagnose ITP beweisen, der Ausschluss der Differenzialdiagnosen steht im Vordergrund.

Welche weiteren Untersuchungen und Befunde notwendig sind, unterscheidet sich daran, ob sich ein Patient mit Thrombozytopenie das erste Mal mit akuten Beschwerden vorstellt und zeitnah behandelt werden muss, wobei die Diagnose ITP zu diesem Zeitpunkt nur vermutet wird, aber noch nicht gesichert ist (Tabelle 2), oder ob es sich um einen Patienten mit bekannter, allerdings bisher therapierefraktärer ITP handelt, bei dem andere Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden sollen (Tabelle 3, Tabelle 4).

Tab. 2: Basisdiagnostik bei Erstvorstellung und bisher lediglich klinischem V.a. ITP

Anamnese: aktuelle und frühere Blutungen, Medikamente, Infektionen, Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese

Körperliche Untersuchung: Blutungszeichen, Lymphknoten, Leber-, Milzgröße, etc.

Blutbild: EDTA und Citrat, zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie

Begutachtung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von Thrombozytopenien erfahrenen Arzt

Gerinnungsparameter: Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aPTT

Blutgruppe und irreguläre erythrozytäre Autoantikörper (wegen evtl. Transfusionspflichtigkeit bei Blutungen ohnehin sinnvoll)

Knochenmarkdiagnostik nur bei atypischen Befunden und bei älteren Patienten (>60 Jahre)

Tab. 3: Differenzialdiagnosen bei V.a. ITP

EDTA-Pseudothrombozytopenie (häufigste Differenzialdiagnose)

Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie

Zytostatika-induzierte Thrombozytopenie

Virustatika-induzierte Thrombozytopenie

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Posttransfusionelle Purpura

Schwangerschaftsassoziierte-Thrombozytopenie

Infektionen (Viren, Bakterien, Parasiten)

Lebererkrankungen

Alkoholabusus

Sarkoidose

Schwere Vitaminmängel (B12, Folsäure, auch schwerster Eisenmangel)

Autoimmunerkrankungen

Hämatologische Systemerkrankungen (akute Leukämie, myelodysplatische Syndrome, Lymphome, CLL, Plasmozytom, aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Graft-versus-Host-Erkrankung)

Thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Verbrauchskoagulopathie

Große Hämangiome (z.B. Kasabach-Merritt-Syndrom)

Tab. 4: Diagnostik bei persistierender und chronischer ITP
Blutgruppe
  • Für Notfall-Pass,
  • Vor Therapie mit anti-D (heute selten),
  • Zur Vorbereitung auf evtl. Blutungen,
  • Vor operativen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko.
KnochenmarkspunktionAusschluss anderer hämatologischer Erkrankungen.
Blutzucker/UrinzuckerAusschluss eines subklinischen Diabetes vor erneuter/fortgesetzter Steroid-Therapie.
Serum-Elektrophorese und
Serum-Immunglobuline
Ausschluss einer "Common Variable Immunodeficiency" (CVID) und eines Myeloms
Autoimmundiagnostik (anti-citrullinierte Peptid-AK, Rheumafaktor, ANA, ANCA, anti-ds-DNA-AK, Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans)Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen von Immunerkrankungen
Immuntypisierung auf doppelt-negative T-Lymphozyten (DNTs)Ausschluss eines autoimmunen, lymphoproliferativen Syndroms
SchilddrüsendiagnostikBis zu 10% der ITP-Patienten haben eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und müssen ggf. behandelt werden.
H.-pylori-TestungMittels Stuhltest auch nicht-invasiv möglich, gute Ansprechraten auch bei nicht-asiatischer Bevölkerung beschrieben.
Hepatitis B, C, HIV-SerologieFalls positiv, erhöhtes Risiko für immunsuppressive Therapie
Sonographie, RöntgenAusschluss solider Tumoren, eines Lymphoms u.a. hämatologische Erkrankung

Thyreotoxikose und Hashimoto-Thyreoiditis sind manchmal mit einer Thrombozytopenie assoziiert. Thyreostatika können selber eine Thrombozytopenie auslösen. Hier ist die Differenzialdiagnose schwierig und kann ggf. nur durch einen Thyreostatika-Auslassversuch geklärt werden.

Bei ca. 5% der Patienten wird im weiteren Verlauf der chronischen ITP eine Malignomerkrankung gefunden [Ben-Yehuda D 1994]. Eine begrenzte Tumorsuche mit Thorax-Röntgenbild, Sonographie des Abdomens und der Schilddrüse sowie den entsprechend des Patientenalters angezeigten Krebsvorsorgemaßnahmen erscheint auch unter Berücksichtigung der Kosteneffizienz vertretbar.

Nicht notwendige Untersuchungen sind: Bestimmung von Blutungszeit, retikulierte (junge) Thrombozyten, Thrombozyten-Überlebenszeit, Thrombopoietin-Spiegel, Computertomographie von Thorax oder Abdomen [Provan D 2010].

Nachweis von Thrombozytenantikörpern

Für den Nachweis von Thrombozytenantikörpern gibt es verschiedene Methoden.

  • Am besten geeignet ist der Nachweis von Thrombozyten-gebundenen, glykoproteinspezifischen Antikörpern (gegen Glykoproteine Ib/IX, Glykoprotein Iib/IIIa, Glykoprotein V) mit dem "Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Antigens"-Test (MAIPA) [Kiefel V 1987] [Meyer O 2006].
  • Im Plättchenimmunfluoreszenztest (PIFT) wird durch fluoreszierende Anti-Humane-Immunglobulin-Antikörper eine vermehrte Beladung von Thrombozyten mit Antikörpern (direkter Test) und zirkulierende freie Antikörper im Plasma (indirekter Test) nachgewiesen. Die Spezifität des Testes ist gering [von dem Borne AE 1980]. Plättchen enthalten selber Immunglobuline in ihren α-Granula [George J 1990]. Eine Vermehrung der gesamten plättchenassozierten Immunglobuline findet man auch bei anderen Formen der Thrombozytopenie [Shulman NR 1982], sie ist nicht spezifisch für eine gegen Thrombozytenantigene gerichtete Immunreaktion. Dieser Test sollte heute nicht mehr angewendet werden.
  • Weitere Testverfahren mit Radioimmunopräzipitation, Western-Blot-Technik oder Durchflusszytometrie sind bisher nicht an größeren Patientenkollektiven geprüft worden.

Selbst Kombinationen mehrerer Tests finden bei 20-40% der Patienten keinen Antikörper. Dies mag daran liegen, dass die meisten der genannten Verfahren nur Antikörper erkennen, die gegen bekannte, im Assay vorgegebene Antigene gerichtet sind. Antikörper gegen noch unbekannte Thrombozytenantigene entgehen dem Nachweis. Dennoch sprechen auch die meisten Patienten, bei denen keine spezifischen Antikörper nachweisbar sind auf eine immunsuppressive Therapie an.
Ein positiver Antikörpernachweis kann die autoimmunologische Genese der Thrombozytopenie bestätigen (differenziert aber nicht zwischen primärer ITP und sekundären Formen im Rahmen anderer Autoimmunsyndrome), der negative Test schließt sie nicht aus.

Die Untersuchung auf Thromboyzten-Antikörper ist im Rahmen der Akutdiagnostik bei Erstvorstellung eines neuen Patienten nicht sinnvoll, sie würde am therapeutischen Vorgehen zunächst nichts ändern. Der Nachweis von Thrombozyten-Antikörpern hat seinen Platz beim Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen, wenn ein Patienten auf die First-Line-Therapie gar nicht oder nur minimal anspricht - dann muss die autoimmunologische Genese in Frage gestellt werden - und insbesondere bei atypischen Befunden (Tabelle 5).

Tab. 5: Indikation für eine Untersuchung auf Thrombozyten-Autoantikörper

Fehlende oder nur minimale Ansprache auf First-Line-Therapie mit Steroiden

Fehlende Ansprache auf i.v.-Immunglobuline oder anti-D

Verdacht auf Alkohol oder medikamentös-toxische Knochenmarkschädigung

Verdacht auf hereditäre Thrombozytopenie

Differenzialdiagnose Thrombozytopenie bei Lebererzirrhose vs. ITP

Splenomegalie

Knochenmarkspunktion

Die Diagnose ITP ist eine Ausschlussdiagnose (s.o.). Fehldiagnosen sind leicht möglich. Eine Studie findet bei 9% aller Patienten, die initial als ITP diagnostiziert wurden, eine andere Ursache für die Thrombozytopenie (Hepatitis, HIV, Myelodysplasie, etc.) [Schoonen WM 2009a]. Bei typischer Anamnese ist eine Knochenmarkbiopsie wahrscheinlich nicht notwendig, bei atypischen Befunden sollte sie jedoch immer angeboten werden [Gustin D 1998] [Jubelirer SJ 1998] [Mahabir VK 2010] [Westermann DA 1999]:

  • Bei anamnestischen oder körperlichen Untersuchungs-Befunden, die nicht typisch für eine ITP sind (z.B. vergrößerte Lymphknoten, Leber/Milzvergrösserung).
  • Wenn neben der Thrombozytenzahl auch andere Laborwerte, insbesondere Leukozyten- und Erythrozyten-Parameter, verändert sind.
  • Bei Patienten >60 Jahre (wegen der zunehmenden Häufigkeit alternativer Diagnosen: Lymphom, Myelodysplastische Syndrome, Plasmozytom und andere).

Häufig findet man leicht erhöhte Zahlen von Megakaryozyten. Viele dieser Megakaryozyten haben einen einzelnen oder nur wenig gelappten Kern, man bezeichnet sie als "junge" Megakaryozyten. Es gibt aber auch immer wieder völlig unauffällige Knochenmarkbefunde.

Der Sinn der Knochenmarkuntersuchung liegt nicht darin, eine ITP zu beweisen – es gibt keinen ITP-pathognomonischen Knochenmarkbefund – sondern im Ausschluss anderer Ursachen eines Thrombozytenmangels (z.B. andere hämatologische Erkrankungen).

Thrombozytopenien_02_ITP_ONKODIN_ITP_Abb3.jpg

Abb. 3: Hypolobulierter, "junger" Megakaryozyt bei ITP.

Die Patienten sind bezüglich der Knochenmarkspunktion über die Möglichkeit von Schmerzen aufzuklären. Gerade bei thrombozytopenen Patienten können natürlich auch Blutungen auftreten. Da man den Beckenkamm jedoch gut komprimieren kann, sollte eine Punktion auch bei völlig fehlenden Thrombozyten kein Problem sein. Insgesamt ist das Komplikationsrisiko jedoch gering, und die Rate schwerer Komplikationen liegt unter 1‰ [Bain BJ 2003] [Bain BJ 2004] [Bain BJ 2006]. Zur Technik der Knochenmarkspunktion siehe bei [Malempati S 2009].

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