Prospektive multizentrische Studie über Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP) versus Bortezomib/Thalidomid/Prednison (VTP) als Induktionstherapie und Bortezomib/Thalidomid (VT) versus Bortezomib/Prednison (VP) als Erhaltungstherapie bei bisher unbehandelten Patienten mit Multiplem Myelom und Alter über 65 Jahre

Titel des Originals:

A Prospective, Multicenter, Randomized, Trial of Bortezomib/Melphalan/Prednisone (VMP) Versus Bortezomib/Thalidomide /Prednisone (VTP) as Induction Therapy Followed by Maintenance Treatment with Bortezomib/Thalidomide (VT) Versus Bortezomib/Prednisone (VP) in Elderly Untreated Patients with Multiple Myeloma Older Than 65 Years

Abstract-Nr.:

Jahr:

2009

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 3

Autor/en:

Maria-Victoria Mateos, Albert Oriol, Joaquin Martinez, Teresa Cibeira, Norma C. Gutiérrez, Maria Jose Terol, Raquel de Paz, Jose García-Laraña, Enrique Bengoechea, Alejandro Martín García-Sancho, Rafael Martínez, Luis Palomera, Felipe de Arriba, Yolanda Gonzalez, José Hernández, Anna Sureda, Jose-Luis Bello, Juan José Lahuerta, Joan Blade, and Jesús F. San-Miguel

Institution/en:

Haematology, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Hematology, Hospital Doce de Octubre, Madrid; Hematology, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spain; Hematology, Hospital Universitario de Salamanca; Centro de Investigación del Cáncer (CIC, IBMCC USAL-CSIC), Salamanca, Spain; Hospital Clinico Universitario de Valencia, Barcelona, Spain; Hematology, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain; Hemaology, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, Spain; PETHEMA/Spanish Myeloma Group; Hospital Virgen de la Concha, Zamora, Spain; Hematology, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain; Hospital Lozano Blesa, Zaragoza, Spain; Hematology, Hospital Morales Meseguer, Murcia, Spain; Hospital Josep Trueta, Girona, Spain; Hospital General de Segovia, Segovia, Spain; Hematology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain; Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain; Hospital Clinic, IDIBAPS, Barcelona, Spain; Po. San Vicente, 58-182, Hospital Clinico Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain

Zusammenfassung des Berichts

Isoliert jeweils keine Effektivitätsunterschiede zwischen den beiden Induktions- bzw. Erhaltungstherapieschemata, wobei durch die Erhaltungstherapie die Remissionstiefe deutlich verbessert wird. In der Kombination stellt VMP gefolgt von VT die effektivste Sequenz dar.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

In der Erstbehandlung von älteren, nicht für eine Hochdosistherapie vorgesehenen Patienten mit Multiplem Myelom konnte durch die Hinzunahme von Thalidomid zu Melphalan und Prednison (MPT) im Vergleich zu Melphalan und Prednison allein (MP) in 4 von 5 randomisierten Studien eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und in 2 der 5 Studien auch des Gesamtüberlebens (OS) nachgewiesen werden. In der VISTA-Studie war bei dieser Patientengruppe die Kombination Bortezomib, Melphalan, Prednison (VMP) alleinigem MP bezüglich PFS und OS ebenfalls hochsignifikant überlegen.

Fragestellung der Studie

Von daher ergibt sich die Frage, ob das Alkylans Melphalan oder das IMID Thalidomid der bessere Kombinationspartner für Bortezomib (und Prednison) ist, und ob durch eine Erhaltungstherapie mit diesen Substanzen die Ergebnisse weiter verbessert werden können. Endpunkte sind Remissionsraten, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Toxizität.

Art der Studie

Doppelt randomisierte (2x2 faktorielles Design) multizentrische Phase-III-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Induktionstherapie:
VMP: Bortezomib 1,3 mg/m² Tag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (1. Zyklus) bzw. Tag 1, 8, 15, 22 (2.-6. Zyklus), Melphalan oral 9 mg/m² Tag 1-4 und Prednison oral 60 mg/m² Tag 1-4 alle 6 Wochen (1. Zyklus) bzw. 5 Wochen (2.-6. Zyklus) versus VTP: Bortezomib und Prednison idem, statt Melphalan Thalidomid täglich oral 50 mg Tag 1-15 des 1. Zyklus bzw. 100 mg tgl. ab Tag 16 und restliche 5 Zyklen.

Konsolidierungstherapie:
VT: Bortezomib 1,3 mg/m² Tag 1,4, 8, 11 alle 3 Monate und Thalidomid 50 mg täglich für bis zu 3 Jahre versus VP: Bortezomib 1,3 mg/m² Tag 1,4, 8, 11 alle 3 Monate und Prednison 50 mg jeden 2. Tag für bis zu 3 Jahre.

260 Patienten, medianes Alter 73 (65-85) Jahre. ISS-Stadium: I 20%, II 42%, III 38%. Hochrisikozytogenetik 11%.

Ergebnisse, Toxizität

Induktionstherapie (260 Patienten):
Gesamtansprechen (ORR) 81% (VMP) vs. 80% (VTP) mit 20 vs. 27% immunfixationsnegative Komplettremissionen (CR), 12 vs. 10% immunfixationspositive CR und 48 vs. 46% partielle Remissionen (PR). Mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,6 Monate, bis zur CR 4,7 Monate.
Signifikant häufiger Neutropenie, Thrombozytopenie und Infektionen unter VMP, signifikant häufiger Polyneuropathie, Kardiotoxizität und Therapieabbrüche (17 vs. 11%) unter VTP. Letalität in beiden Armen gleich (9%).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten liegt das mediane PFS bei 34 (VMP) bzw. 23 (VTP) Monaten (Hazard-Ratio (HR) 1,3; p=0,1) und das das 3-Jahres-Überleben bei 81 bzw. 64% (HR 1,4; p=0,1).

Konsolidierungstherapie (178 Patienten):
Unter Konsolidierungstherapie Zunahme der immunfixationsnegativen CR von 23 auf 41% (VT 42% vs. VP 39%), immunfixationspositive CR 15 vs. 16% und PR 39 vs. 44%.
Insgesamt günstiges Toxizitätsprofil ohne signifikante Unterschiede zwischen VT- und VP-Arm.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten liegt das mediane PFS bei "nicht erreicht" (VT) bzw. 23 (VP) Monaten (HR 1,7; p=0,05) und das 3-Jahres-Überleben bei 86 bzw. 81% (HR 1,1; p=0,7).

Im vierarmigen Vergleich war die Sequenz VMP-VT die beste und VTP-VP die schlechteste (hochsignifikant für PFS, nicht signifikant für Gesamtüberleben).

Keine Ergebnisunterschiede bestanden zwischen Patienten mit Hochrisikozytogenetik und Standardrisiko.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Alkylanzien sollten weiterhin Bestandteil der Induktionstherapie sein. Durch wöchentliche Bortezomib-Gabe kann die Polyneuropathie-Rate signifikant gesenkt werden. Eine Erhaltungstherapie erhöht die Remissionstiefe, wobei in dieser Studie VMP gefolgt von VT die effektivste Sequenz bei zugleich niedriger Toxizität darstellte und möglicherweise die ungünstige Prognose bei Vorliegen einer Hochrisikozytogenetik verbessern kann.

Kommentar / Beurteilung

Aufgrund des komplexen Studiendesigns bei begrenzter Fallzahl ist die Beurteilung des Beitrags der einzelnen Therapiekomponenten zu den insgesamt sehr guten Therapieergebnissen erschwert. Generell scheinen die Therapieergebnisse durch kombinierten Einsatz von Proteasominhibitoren (Bortezomib) und IMIDs (Thalidomid) zusätzlich zum MP-Gerüst verbessert zu werden, wobei die Frage, ob sequenzielle oder parallele Gabe (vgl. [Palumbo A 2009 ASH Abstr. 128] VMPT-> VT vs. VMP) günstiger ist, nicht adressiert wurde. Unklar bleibt weiterhin aufgrund der relativ kurzen Nachbeobachtungszeit, mit welcher Therapiestrategie und -ergebnis rezidivierende / unter Therapie progrediente Patienten behandelt werden können, wenn sowohl IMIDs als auch Proteasominhibitoren bereits in der Erstlinientherapie zum Einsatz gekommen sind.

Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Frank Hartmann

Institution:

Medizinische Klinik II, Klinikum Lippe-Lemgo, Rintelner Str. 85, 32657 Lemgo

Letzte Änderung:

13.12.2009

Ergänzende Literaturreferenz/en:

Antonio Palumbo et al.
Bortezomib, Melphalan, Prednisone and Thalidomide (VMPT) Followed by Maintenance with Bortezomib and Thalidomide for Initial Treatment of Elderly Multiple Myeloma Patients.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 128