Signifikant höhere Raten kompletter molekularer sowie molekularer Remissionen mit pegyliertem Interferon-2a in Kombination mit Imatinib in der Behandlung der neu diagnostizierten CML in chronischer Phase: Bestätigung der Ergebnisse nach 18 Monaten des ersten Abschnitts der SPIRIT-Phase-III Studie der französischen CML-Studiengruppe (FI LMC)

Titel des Originals:

Significant Higher Rates of Undetectable Molecular Residual Disease and Molecular Responses with Pegylated Form of Interferon a2a in Combination with Imatinib (IM) for the Treatment of Newly Diagnosed Chronic Phase (CP) Chronic Myeloid Leukaemia (CML) Patients (pts): Confirmatory Results at 18 Months of Part 1 of the Spirit Phase III Randomized Trial of the French CML Group (FI LMC)

Abstract-Nr.:

340

Jahr:

2009

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 340

Autor/en:

François Guilhot, Claude Preudhomme, Joelle Guilhot, Francois-Xavier Mahon, Franck Emmanuel Nicolini, Francoise Rigual-Huguet, Laurence Legros, Agnès Guerci, Delphine Rea, Valerie Coiteux, Frederic Maloisel, Martine Gardembas, Claude-Eric Bulabois, and Marc G Berger

Institution/en:

Clinical Investigation Centre CIC P 802 INSERM, Poitiers, France; Centre de Biologie Pathologie PM Degand; INSERM U837, Lille, France; CIC P 802 INSERM CHU de Poitiers, Poitiers, France; Laboratoire d'hematologie, Universite Victor Segalen, Bordeaux, Bordeaux, France; Hematology, Hopital Edouard Herriot, Lyon, France; Hopital Purpan, Toulouse, France; Fédération de Médecine Interne-Hématologie, Hôpital Archet 1, Nice, France; Service de Medecine, Nancy, France; Service des Maladies du Sang, Hopital Saint Louis, Paris, France; Maladies du Sang, UAM Allo-CSH - EA2686, Lille, France; Clinique Sainte Anne, Strasbourg, France; Service des maladies du sang, CHU d'Angers, Angers; Hematology department, CHU Grenoble, Grenoble, France; Hematology (Biology), EA 3846, CHU, Clermont-Ferrand, France

Zusammenfassung des Berichts

Pegyliertes Interferon-2a plus Imatinib führt im Vergleich zu Imatinib alleine zu höheren Raten an kompletten und "major-molekularen" Remission bei der Behandlung der CML. Der zweite Abschnitt der Studie wird prüfen, ob sich dadurch das Überleben verbessern lässt.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Imatinib 400 mg/Tag ist der Standard in der Behandlung der CML in der chronischen Phase.

Fragestellung der Studie

Sind die Raten an molekularen Remissionen und damit das Überleben durch eine Dosisintensivierung von Imatinib oder durch seine Kombination mit Ara-C oder pegyliertem Interferon-2a zu verbessern? Der erste Abschnitt der Studie überprüft, ob eine experimentelle Therapie nach 12 Monaten die Rate an optimalen molekularen Remissionen (OMR), d.h. BCR-ABL/ABL-Ratio <0,01, um mehr als 20% steigert. Der zweite Abschnitt wird überprüfen, ob sich dadurch das Überleben der Patienten verbessern lässt.

Art der Studie

Prospektive, multizentrische, 4-armige, unverblindete Phase-III-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Imatinib 400 mg/Tag ist die Standardtherapie. Die experimentellen Arme bestanden aus Imatinib 600 mg/Tag, Imatinib 400 mg/Tag plus Ara-C (20 mg/m², Tag 15-28, Wdh. Tag 28) oder Imatinib 400 mg/Tag plus pegyliertem Interferon-2a (PEG-IFN-2a) (90 µg/Woche). Die Patienten wurden stratifiziert nach Sokal-Risiko und 1:1:1:1 randomisiert.
Eine geplante Interimsanalyse nach Einschluss von 636 Patienten suggerierte eine höhere Rate optimaler molekularer Remissionen nach 12 Monaten unter einer Behandlung mit Imatinib plus PEG-IFN-2a (ONKODIN ASH-Bericht 2008 zu Abstract 183). Nun erfolgte ein Update der Ergebnisse nach 18 Monaten.

Ergebnisse, Toxizität

Das mediane Alter der Patienten war 51 Jahre (18-82), die mediane Nachbeobachtungszeit der lebenden Patienten 42 Monate (18-73. Die Raten an "major-molekularen" (MMR), optimalen (OMR) und kompletten (CMR) molekularen Remissionen sind in der Tabelle unten angegeben. Während des ersten Jahres der Behandlung war die mediane Dosis für Imatinib 400 mg/Tag, im Arm Imatinib 600 mg/Tag war sie 590 mg/Tag; die mediane Dosis an PEG-IFN-2a war 54 µg/Woche (11-166), die von Ara-C war 24 mg/Tag (10-40).
45% der Patienten brachen die Behandlung mit PEG-IFN-2a innerhalb des ersten Jahres ab. Interessanterweise hatte die Dauer der Therapie mit PEG-IFN-2a jedoch einen Einfluss auf die Remissionsraten. Die MMR, OMR und CMR wurden bei den Patienten gesteigert mit einer Behandlungsdauer länger als 12 Monate im Vergleich zu denen kürzer als 4 Monate von 48% auf 82%, 23% auf 49% und 8% auf 20%.

Die Hämatotoxizität war wie erwartet in den Armen mit Ara-C und PEG-IFN-2a höher, signifikante Infektionen wurden nicht beobachtet. Nicht-hämatologische Grad-3/4-Toxizitäten waren 19% unter Imatinib 400 (Ödeme, Krämpfe), 30% unter Imatinib 600, 27% unter Imatinib/Ara-C (Durchfälle) und 31% unter Imatinib PEG-IFN-2a (Hautausschlag, Asthenie).

Rate nach 18 Monaten (ITT)	Imatinib + PEG-IFN-2a	Imatinib 400 mg	Imatinib 600 mg	Imatinib + Ara-C	p-Wert (PEG-IFN-2a vs. Imatinib 400 mg)
MMR	62%	41%	52%	53%	p=0,0001
OMR	36%	19%	25%	19%	p=0,0007
CMR	15%	4%	7%	5%	p=0,0013

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Auf Grundlage dieser Ergebnisse und der Empfehlung des unabhängigen "Data and Ethics Monitoring Boards" wird die Rekrutierung in den Armen Imatinib 600 mg und Imatinib/Ara-C gestoppt. Der zweite Abschnitt der Studie soll nun prüfen, ob die höheren Remissionsraten unter Imatinib/PEG-IFN-2a auch eine Verbesserung der Überlebensraten zur Folge haben werden.

Kommentar / Beurteilung

Der Studie bestärkt die Hypothese, dass nach Reduktion der Tumorlast durch Imatinib durch Interferon immunologische Mechanismen induziert werden, die zu einer vollständigen Elimination des malignen Klons führen könnten und damit bei einem Teil der Patienten eine Heilung der CML erreicht werden könnte. Die Frage kann nur nach einem sehr langen Nachbeobachtungszeitraum beantwortet werden. Das Ziel wird mit einer erheblichen Toxizität erkauft, ersichtlich an den hohen Raten an Therapieabbrüchen unter PEG-IFN-2a.
In der ähnlich konzipierten CML-IV-Studie wurden die Ergebnisse nicht bestätigt, was zumeist durch das dort verwendete nicht-pegylierte IFN erklärt wird.
Die SPIRIT-Studie ist mit der deutschen CML-IV-Studie eine der wenigen auf dem Gebiet, in denen eine akademische Studiengruppe eine wissenschaftliche Fragestellung weitgehend unabhängig von strategischen Interessen der Industrie prüft. Während nahezu alle Studien Surrogatmarker in Form von Remissionsraten als Endpunkte nutzen, wird in der SPIRIT-Studie eine Verbesserung des Überlebens angestrebt. Dies macht sie zu einer wichtigen Studie.

Autor des Berichts:

Dr. med. Gerhard Held

Institution:

Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrbergerstraße, 66421 Homburg

Letzte Änderung:

05.01.2010