Zusammenfassung des Berichts

Unter einer der klinischen Situation und dem Ansprechen angepassten Dosis des Medikamentes kam es zu einem dauerhaften Ansprechen bis über ein Jahr der Nachverfolgung. Wichtigste Parameter dabei waren Milzgröße, Fatigue und ein körperlicher Aktivitäts-Index (MFSAF).

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Myelofibrose (MF) ist die schwerste der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen, für die es bis heute keine zugelassene Therapie gibt. Ein wesentlicher Faktor in der Pathogenese dieser Erkrankungen erscheint ein verstärktes intrazelluläres Signal von JAK-2 zu sein, entweder über aktivierende Mutationen oder über vermehrte Aktivität der JAK-1/2 stimulierenden Zytokine. INCB018424 ist ein selektiver JAK-1/2-Inhibitor, dessen Einsatz in bisherigen Phase-I/II-Studien einen Vorteil für die Patienten im Hinblick auf die Reduktion der Splenomegalie und Verbesserung der krankheitsassoziierten Symptome erbracht hatte. Thrombozytopenie war die häufigste dosislimitierende Toxizität, die bei etwa 30% Patienten auftrat, die eine Dosis von 1x 25 mg/Tag erhalten hatten.

Fragestellung der Studie

In dieser Studie wurden die längerfristigen Therapieeffekte des Einsatzes von INCB018424 unter optimierter Dosis getestet.

Art der Studie

Phase II

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Ein individuell angepasstes Dosisregime wurde anhand der bislang vorliegenden Daten zur Effizienz und Sicherheit bei dem Medikament entwickelt. Die optimierte Dosis entsprach dabei initial 2x 15 mg (bzw. 2x 10 mg bei Thrombozyten unter 200 G/l) und wurde bei nicht adäquatem Ansprechen bis auf 2x 25 mg gesteigert.
Bei einer Subgruppe von Patienten wurde die Milzgröße per MRT gemessen, um ein objektives Maß für die Milzgröße zu etablieren. Ebenso wurde ein MF-assoziierter Index als validiertes Instrument entwickelt, anhand dessen MF-assoziierte Symptome ausgewertet werden können. Schließlich wurde als Surrogatmarker für die körperliche Verfassung ein 6-Minuten-Lauftest etabliert.
Diese Tests wurden 1, 3 und 6 Monate nach Einleitung der Therapie anhand der in die Studie eingeschlossenen Individuen ausgewertet.

Ergebnisse, Toxizität

155 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose wurden eingeschlossen, davon waren 82 Patienten mit nachgewiesener JAK-2-Mutation und für die Dauer eines Jahres beobachtet. Daraus ergibt sich eine Dauer der Medikamentenexposition von mehr als 150 Patientenjahren.
Ein klinisches Ansprechen konnte für die gesamte Beobachtungsdauer bei den meisten Patienten (115 Patienten entsprechend 75%) bobachtet werden. Eine Progression der Erkrankung zur akuten myeloischen Leukämie (AML) ergab sich bei 3 Individuen. Damit liegt die Rate unterhalb der publizierten zu erwartenden Frequenz.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse stellten sich bei 12 Patienten ein, bei denen alle Symptome nach Absetzen der Therapie rückläufig waren. Der Ansatz verringerte das Auftreten der Thrombozytopenie und ermöglichte eine äquivalente Rate an Effektivität.

11 der 23 Patienten (48%), bei denen die Milzgröße per MRT gemessen worden ist, erreichten eine Größenreduktion von >/= 35% im Monat 6. Die Behandlung mit INCB018424 führte zu einem verbesserten Ergebnis des 6-Minuten-Lauftests, bei einem medianen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von 33, 58 und 70 Metern, nach 1, 3 und 6 Monaten der Therapie. Ebenso kam es zu einer dauerhaften Reduktion der Schlüsselsymptome (Fatigue, Bauchschmerzen, Knochen- und Muskelschmerzen, Nachtschweiß und Pruritus). Jeweils 51 und 58% der Patienten erzielten eine 50%-Reduktion im Index nach einem und 6 Monaten der Therapie. Schließlich konnte die Kontrolle der Symptome mit einer dauerhaften Reduktion der proinflammatorischen Zytokine wie Interleukin-1b, Interleukin-1-Rezeptorantagonist, Interleukin-6 und Tumornekrose-Faktor-alpha ohne Tachyphylaxie unter Therapie korreliert werden.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Autoren schlussfolgern, dass das optimierte im Vergleich zum festen Regime mit 2x 25 mg/Tag von INCB018424 zu einer dauerhaften symptomatischen und funktionellen Verbesserung bei MF-Patienten führt. Die Sicherheit und Effizienz des Medikamentes bei MF-Patienten wird weiter unterstützt durch die Follow-up-Daten von über einem Jahr unter Therapie.

Kommentar / Beurteilung

Diese Daten zeigen in Ergänzung zu denen aus der im Vorjahr präsentierten Erstpublikation, dass die spezifische Inhibition der JAK-2-Kinase bei Patienten mit Myelofibrose ein sinnvoller und effektiver Ansatz sein kann. Phase-III-Daten sind vor der Zulassung eines solchen Medikaments zum gegenwärtigen Zeitpunkt in Vorbereitung.

Langzeitbeobachtung und optimierte Dosis des JAK-2-Inhibitors INCB018424 in der Behandlung von Patienten mit Myelofibrose: dauerhaftes klinisches, funktionelles und symptomatisches Ansprechen unter verbesserter hämatologischer Sicherheit