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11 Hyperkalzämie, Osteolysen, Bisphosphonate: Tumorinduzierte Knochenveränderungen

Autor/en: P. Schmid, K. Possinger
Letzte Änderung: 25.01.2006

Einleitung

Maligne Tumoren können durch lokal invasives Wachstum oder durch Produktion systemisch wirksamer knochenresorbierende Produkte zu einer Knochenzerstörung führen. Es kommt dabei zu einer Verschiebung des physiologischen Gleichgewichts zwischen dem kontinuierlich ablaufendem An- und Abbau von Knochensubstanz.

Häufigkeit tumorinduzierter Knochenveränderungen

Das Skelettsystem ist neben den Organen Leber und Lunge am häufigsten von Metastasen betroffen. Die überwiegende Anzahl der tumorinduzierten Knochenveränderungen werden durch Karzinome der Mamma, der Prostata, der Lunge und der Nieren oder durch das Plasmozytom verursacht (s. Tab. 11.3).

Tab. 11.3: Häufigkeit von Skelettmetastasen bei verschiedenen Primärtumoren, s. auch [Nystrom JS 1977]

Primärtumor

Häufigkeit von Skelettmetastasen (%)

Mammakarzinom

50-85

Bronchialkarzinom

30-50

Pankreaskarzinom

5-10

Magenkarzinom

5-10

Ovarialkarzinom

2–6

Prostatakarzinom

50-75

Nierenzellkarzinom

30-50

Kolorektale Karzinome

5-10

Leberzellkarzinom

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Pathogenese tumorinduzierter Knochenveränderungen

In der Regel nimmt die Entstehung von Knochenmetastasen ihren Ursprung im Knochenmark, das aufgrund des Reichtums an Zytokinen und Wachstumsfaktoren ein ideales, das Tumorwachstum begünstigendes Kompartiment darstellt. Nur ein geringer Anteil der im Knochenmark wachsenden Metastasen verhält sich osteoneutral; die überwiegende Mehrzahl geht mit Veränderungen am Knochen einher.

Die Knochenläsionen entstehen sekundär durch die Produktion osteotroper Faktoren, wie Zytokine, Wachstumsfaktoren, Hormone oder Prostaglandine, durch Tumorzellen oder Zellen des Knochenstromas. So sezernieren z.B. Tumorzellen PTH-rP, BSP (Bone Sialo-Protein), Interleukin-6 oder Interleukin-1, welche Adhäsion und Invasion von Tumorzellen begünstigen und somit die Entwicklung von Metastasen im Skelett fördern. Über die lokale Produktion osteolytischer Faktoren, wie z.B. PTH-rP oder TGF-alpha, stimulieren die neoplastischen Zellen wiederum die osteoklastische Knochenresorption. Dabei freigesetzte Mediatoren, wie TGF-beta, können schließlich zu einer weiteren Stimulation der Tumorzellen führen.

Die Auswirkungen von Tumorzellen werden letztendlich über die Osteoklasten und die Osteoblasten vermittelt (s. Abb. 11.1). Den Osteoklasten kommt dabei v.a. in der Frühphase der Knochenmetastasierung eine entscheidende Rolle zu, während bei fortgeschrittener Metastasierung auch Tumorzellen selbst an der Knochenzerstörung beteiligt sein sollen.

Supportivtherapie_11_Abb11-1.gif

Abb. 11.1: Pathogenese der Knochenmetastasen und der Tumorosteopathien. Zentrale Stellung der Osteoklasten, die über verschiedene Mediatoren direkt durch die Tumorzellen oder indirekt über die Osteoblasten aktiviert werden. BMP-d Bone morphogenetic protein d, FGF Fibroblastenwachstumsfaktor, IL Interleukin, MMP Matrixmetalloproteinasen, PTHrP parathormonverwandtes (related) Peptid, Rank Receptor for activator of nuclear factor kappa-B, TGF transformierender Wachstumsfaktor, TNF Tumornekrosefaktor, uPA Urokinase plasminogen activator.

Formen der Knochenmetastasierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der knochenresorbierenden oder knochenbildenden Aktivität entstehen osteolytische, osteoblastische oder gemischte Metastasen. Verschiedene Tumorentitäten zeigen dabei bevorzugte Erscheinungsformen. Während z.B. Bronchial- oder Nierenzellkarzinome überwiegend osteolytische Metastasen hervorrufen, werden beim Prostatakarzinom typischerweise osteoblastische Veränderungen beobachtet. Mammakarzinome hingegen führen häufig zu gemischten Metastasen.

Symptomatik

Knochenschmerzen

Knochenmetastasen bleiben häufig lange unbemerkt, da sie i.d.R. erst Beschwerden verursachen, wenn der Knochen unter dem Einfluss der im Knochenmark wachsenden Tumorzellen in stärkerem Ausmaß umgebaut wird. Knochenmetastasen können über eine lange Zeit den Erkrankungsverlauf und die Lebensqualität der betroffenen Patienten prägen. Im Vordergrund stehen v.a. Knochenschmerzen, die bei etwa 50-90% der Patienten im Verlauf der Erkrankung auftreten. Über die Hälfte der betroffenen Patientinnen geben bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung von Knochenmetastasen Schmerzen an.

Skelettkomplikationen

Tumormanifestationen im Skelettsystem können darüber hinaus für die Entstehung pathologischer Frakturen, spinaler Kompressionssyndrome oder hyperkalzämischer Episoden verantwortlich sein und chirurgische, strahlentherapeutische oder medikamentöse Interventionen erforderlich machen. Wenn das Blut bildende Knochenmark ausgeprägt infiltriert ist, kann zudem eine hämatopoetische Insuffizienz entstehen.

Diagnostik

Klinische Untersuchung

Metastatisch befallene Knochenabschnitte sind häufig klopfschmerzhaft. Die körperliche Untersuchung, insbesondere das Abklopfen des Skelettsystems, kann somit wichtige Hinweise liefern, die dann mit bildgebenden Untersuchungen gezielt abgeklärt werden müssen.

Bildgebende Untersuchungen

Die wichtigsten Untersuchungsmethoden bei der Abklärung von Knochenbeschwerden sind Skelettszintigraphie, Röntgenaufnahmen, Computertomographie und Magnetresonanztomographie (MRT). Die Skelettszintigraphie eignet sich v.a. als Suchmethode, um Stellen aufzufinden, wo Veränderungen am Knochen ablaufen. Zur weiteren Abklärung sind jedoch i.d.R. Röntgenuntersuchungen oder MRT-Aufnahmen der betroffenen Regionen notwendig. Diese geben zum einen Klarheit darüber, ob es sich bei den in der Skelettszintigraphie auffallenden Bereichen um Knochenmetastasen oder um andere Veränderungen handelt, zum anderen liefern sie Hinweise darauf, inwiefern die Stabilität der betroffenen Knochen beeinträchtigt ist und Komplikationen drohen.

Laboruntersuchungen

Durch Bestimmung von Parametern des Knochenstoffwechsels, wie z.B. den sog. Crosslinks in Blut oder Urin, können indirekte Hinweise auf das Vorliegen von Knochenmetastasen gefunden werden. Diese Parameter sind jedoch relativ unspezifisch, sodass derzeit keine unmittelbare therapeutische Konsequenz abgeleitet werden kann. Aus diesem Grund werden Untersuchungen der Knochenstoffwechselparameter nicht routinemäßig durchgeführt.

Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark

Der Nachweis einzelner Tumorzellen im Knochenmark, der häufig bei nicht metastasiertem Brustkrebs gelingt, ist nicht mit einer Knochenmetastasierung gleichzusetzen, sondern bedeutet lediglich ein höheres Risiko für die spätere Entwicklung von Knochenmetastasen.

Literaturreferenzen:

  • Nystrom JS, Weiner JM, Heffelfinger-Juttner J, Irwin LE, Bateman JR, Wolf JM.
    Metastatic and histologic presentations in unknown primary cancer.
    Semin Oncol 1977;4:53-58. PM:841350
    [Medline]


Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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